抗GD2-CAR-T细胞治疗H3-K27M阳性的弥漫中线胶质瘤
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【Ref: Mount CW, et al. Nat Med. 2018 May;24(5):572-579. doi: 10.1038/s41591-018-0006-x. Epub 2018 Apr 16.】
弥漫性原发性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）和其它弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline gliomas，DMGs）是致命的儿童中枢神经系统恶性肿瘤。具有强侵袭性，不可能手术完全切除。研究结果表明，几乎所有DMG内存在的组蛋白H3.1和H3.3的N-末端尾部残基27（K27M）赖氨酸被甲硫氨酸取代。目前，对H3-K27M已有大量研究，但是仍然没有有效应对手段。美国斯坦福大学医学院神经科的Christopher W. Mount等使用嵌合抗原受体表达的T细胞[Chimeric antigen receptor（CAR）-expressing T cells，CAR-T]对H3-K27M突变型DMG，包括DIPG进行治疗，其结果发表在2018年5月的《Nature Medicine》杂志上。
几年来的研究发现，针对抗原CD19的CAR-T细胞可以治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。成人胶质母细胞瘤的临床试验结果表明，抑制EGFRvIII等基因的CAR-T细胞具有治疗胶质母细胞瘤（GBM）的潜力。
研究者检测DMG中CAR-T细胞的治疗靶点。筛查携带H3-K27M突变体的6例患者的异种移植模型（PDX）和无突变模型的细胞表面抗原，发现H3-K27M突变体模型中二唾液酸神经节苷脂GD2高表达。作者进一步制作抗GD2-CAR-T细胞评估GD2在H3-K27M突变体DMG中的作用。这些细胞表现为含有H3-K27M突变体细胞肿瘤的显著活性。然后在体内用抗GD2 CAR-T细胞治疗H3-K27M突变体异种移植模型；发现在这些模型中用抗GD2-CAR-T细胞治疗后的肿瘤体积显著缩小，但用CD19-CAR-T细胞治疗的对照组小鼠无反应。此外，使用CAR-T细胞治疗后7天，在小鼠软脑膜中有CAR-T细胞浸润，显示其可以通过血脑屏障。
总体上，绝大多数实验小鼠对抗GD2-CAR-T细胞耐受性好，但由于T细胞引发肿瘤浸润的瘤周炎症反应，导致肿瘤肿胀和脑积水，可发展为致命性颅内压增高或脑疝。肿瘤肿胀也可在免疫检测点抑制疗法时，由抗PD1/PDL1和抗CTLA4引发。因此，在临床试验中必须有足够的毒性监测来减少副作用的发生率。大多数并发症可以通过神经外科手术克服，如去骨瓣减压术等。
综上所述，该研究发现在PDX模型中，使用抗GD2-CAR-T细胞后肿瘤体积显著缩小；在免疫缺陷小鼠中，几乎可以根除所有H3-K27M突变体肿瘤细胞和延长小鼠存活时间。该研究实验结果，非常值得在人类实体肿瘤中进行相应的临床研究，以进一步得到验证。
（墨尔本大学makaay编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）