垂体肿瘤系列精选病例（二） | 对溴隐亭有治疗反应的鞍上生殖细胞瘤

今日与大家分享的是由上海交通大学医学院附属瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任吴哲褒教授带来的：垂体肿瘤系列精选病例（二）——对溴隐亭有治疗反应的鞍上生殖细胞瘤，欢迎观看、分享。

病史简介

患者，女，20岁，因“闭经4年、双颞侧视觉障碍3年”，入住北方某医院内分泌科。血液检测显示PRL水平升高：2082.0 mIU/L，而其他垂体激素水平均在正常范围内。磁共振成像(MRI)显示鞍区肿瘤3.3 × 3.3 × 2.3 cm，鞍肿瘤向上延伸并侵犯鞍旁区域(图1A、B)。

初步诊断：

鞍区肿瘤伴高泌乳素血症。初期给予溴隐亭1.25 mg/天。治疗后肿瘤体积逐渐缩小(1个月：3.0 × 2.6 × 1.9 cm，缩小41%；3个月：1.8 × 2.1 × 1.2 cm，缩小82%(图1C ，F)。同时，血PRL水平显著降低至正常水平（61.3 mIU/L），同时患者视力视野明显改善。患者于2015年2月未经医生允许将溴隐亭的剂量改为每日0.625mg。在此期间，患者否认接触过包括CT的其他辐射，否认在进行溴隐亭治疗之前或期间服用包括皮质类固醇在内的其他药物。

2015年6月患者因右侧视力下降再次入院。复查MRI显示肿瘤增大，并向鞍上延伸((2.7 × 2.4 × 1.5 cm，图1G, H)，血PRL水平为283.0 mIU/L。溴隐亭的用量调为1.25 mg/d。4个月后，自诉视力迅速恶化，MRI检查发现肿瘤体积再次增大(3.4 × 3.2 × 2.4 cm，图1I、J)。左眼视力仅存光感，而右眼几近完全失明。患者进行经鼻内镜手术，术中发现肿瘤血供丰富，因术中出血多，行肿瘤次全切除，术中确认并保留垂体柄(图2A，图2B、C；图1K、L)。术后恢复良好，无脑脊液漏。然而，由于视神经的不可逆损伤，她的视觉障碍没有明显改善。

组织病理学检查显示：

典型的双细胞型生殖细胞瘤(图3A)。细胞边界清晰，胞浆清晰丰富，中心核有一个或多个明显的核仁，特征的大的多形性肿瘤细胞，沿纤维血管间隔与小淋巴细胞混合。出血和坏死灶也被发现。

免疫组化检测提示：

vimentin (VIM)(图3B)、sal-likeprotein 4 (SALL4)(图3C)、CD117(图3D)阳性。此外，人生长激素(hGH)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、突触素(SY)也呈阳性染色，PRL染色阴性。

病理确诊：

单纯生殖细胞瘤。

考虑到溴隐亭治疗的初始反应性，我们研究了多巴胺2受体(DRD2)和多巴胺5受体(DRD5)的表达，这两种受体被认为是肿瘤细胞对药物治疗敏感性的生物标志物。有趣的是，这例生殖细胞瘤在细胞膜和细胞质中都强烈表达这两种受体(图3E和F)。

讨论

颅内生殖细胞瘤较为少见，约占原发性颅内肿瘤的0.4 - 3.4%，多见于松果腺、后第三脑室及鞍上区。手术后放射治疗是治疗生殖细胞瘤的常用方法。然而，放射治疗也有一些并发症，如垂体功能减退、神经病，甚至是放射诱发的脑肿瘤。为了使患者免受颅内照射的影响，多种药物的联合化疗已成为这些肿瘤治疗的潜在替代选择。

在此之前，曾有少数个案是关于皮质类固醇治疗后颅内生殖细胞瘤的显著消退。由于生殖细胞瘤的特点是淋巴细胞浸润明显，而皮质激素对淋巴细胞有较大的淋巴细胞毒性作用。生殖细胞瘤对皮质激素具有显著的临床和放射学反应，增加了皮质激素成为生殖细胞瘤正式临床治疗的可能性。多巴胺受体激动剂（DA）是泌乳素瘤的首选。人们普遍认为DAs疗效与DRD2呈正相关：即DRD2表达较高的肿瘤细胞对DAs治疗敏感。相比之下，DRD2表达较低或不表达的肿瘤细胞，如某些非功能性和其他类型的垂体腺瘤，传统上被认为对DAs治疗具有耐药性。然而，有报道称DRD5也可以被DAs如溴隐亭或卡麦角林激活。激活DRD5可通过自噬依赖性的细胞死亡抑制肿瘤生长。本病例明确显示，由于DRs的高表达，该生殖细胞瘤对溴隐亭部分敏感。

此前Yoshida等报道，溴隐亭治疗可显著抑制大鼠子宫内膜腺癌的发生和增殖。Sheikhpour等研究表明，在DRD2正常表达的人肺癌细胞中，溴隐亭可诱导细胞凋亡，可用于治疗这些肿瘤细胞^[3]。此外，DAs与其他化疗药物的协同作用已被证明可以抑制其他恶性肿瘤的生长。Frontini等报道每周低剂量Taxotere联合卡麦角林的神经内分泌治疗是一种对于转移性乳腺癌的新的、有效的、耐受良好的治疗方法。Ding等发现，在肝癌的裸鼠MDR模型中，肿瘤坏死因子-α和溴隐亭可逆转肝癌多药耐药(MDR)。在这个病例中，我们首先发现，由于肿瘤细胞中DRD2和DRD5的强烈表达，一个生殖细胞瘤对溴隐亭有治疗反应。不幸的是，由于恶性肿瘤细胞的异质性和溴隐亭治疗剂量不足，导致该肿瘤未能完全治愈，最终复发。

本病例报告显示：

表达DRs (DRD2或DRD5)的生殖细胞瘤对DAs(溴隐亭)有反应，提示DAs可能用于恶性肿瘤的治疗。因此，根据多巴胺受体的表达，使用DAs的分层个体化治疗策略不仅适用于垂体腺瘤，也适用于包括恶性肿瘤在内的其他肿瘤。

作者介绍

吴哲褒 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院 主任医师、教授、博士生导师。

瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任、瑞金医院神经外科副主任、中国脑垂体基金主席、中国医师协会内镜医师分会第一届神经内镜专业委员会委员、中国神经科学协会神经肿瘤分会委员、中国抗癌协会专业委员会委员、中国医师协会神经外科分会青年委员会委员、上海市医学会神经外科专科分会第九届委员会委员、中华医学杂志英文版编委。

1996.7温州医科大学本科毕业至温州医学院附属第一医院神经外科工作；2001.9-2004.7在首都医科大学附属北京天坛医院攻读神经外科硕士；2007年-2009年在首都医科大学附属北京市神经外科研究所攻读神经外科博士；2011.9-2013.11在复旦大学附属华山医院神经外科从事博士后研究，师从中国工程院院士、复旦大学附属华山医院神经外科主任周良辅教授。曾先后赴奥地利格拉兹医科大学、美国巴罗神经病学研究所、麻省总医院访问学习，进行显微微创手术和内镜颅底手术的学习。

至今以第一作者和通讯作者发表论文100余篇，其中已在国外专业权威杂志发表SCI论文36篇，如Nature Communications、Autophagy、Neurology、JCEM、Journal of Neurosurgery、Neuro-Oncology、Neurosurgery等杂志，累计影响因子157分，累计引用超过500次。主持国家自然科学基金（四项）、浙江省自然科学基金杰出青年项目等10余项。曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”；浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年；上海杰出青年医学人才和上海市优秀学术带头人。在垂体腺瘤的内镜微创手术及药物治疗方面颇有建树，主持的两项成果分获浙江省科学技术奖二等奖和三等奖。

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参考文献

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A.Nishikawa,Long-termtreatmentwithbromocriptineinhibitsendometrialade-nocarcinomadevelopmentinrats,J.Reprod.Dev.55(2)(2009)105–109.

[3]  M. Sheikhpour, G. Ahangari, M. Sadeghizadeh, A. Deezagi, A novel reportof apop- tosis in human lung carcinoma cells using selective agonist of D2-likedopamine receptors: a new approach for the treatment of human non-small cell lungcancer,Int.

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