H3K27ac引导ERV的表达，可能成为H3K27M胶质瘤的治疗靶点
加拿大麦吉尔大学人类遗传学系的Brian Krug等发现在没有产生合成的活性启动子或增强子的情况下，H3K27M HGG中全基因组的H3K27ac增加，H3K27ac的富集提升该胶质瘤重复元件的表达；该发现为H3K27M HGG表观遗传疗法提供理论依据。
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【Ref: Krug B, et al. Cancer Cell. 2019 May 13;35(5):782-797.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2019.04.004.】
研究背景
由组蛋白3K27M驱动突变导致的高级别神经胶质瘤（high-grade gliomas，HGG）在全基因组中表现H3K27甲基化的丢失和H3K27乙酰化（H3K27ac）的获得。这两种表观遗传特征分别形成抑制性和活性染色质。但由这些特征诱发的核小体改变在高级别胶质瘤中如何重编程顺式的作用元件，尚未明确。加拿大麦吉尔大学人类遗传学系的Brian Krug等发现在没有产生合成的活性启动子或增强子的情况下，H3K27M HGG中全基因组的H3K27ac增加，H3K27ac的富集提升该胶质瘤重复元件的表达；该发现为H3K27M HGG表观遗传疗法提供理论依据。
研究方法
研究者首先对H3K27M HGG进行组蛋白修饰水平的高通量测序（包括组蛋白质谱、RNAseq、ChIPseq和ATAC-seq）。通过多平台的综合分析，显示与野生型H3K27 M HGG相比，H3.H3K27M肿瘤具有不同的H3K27ac累积模式。全基因组水平表示H3K27ac增加，但活性增强子和启动子的绝对数量差异极小。
接着，通过超级增强子算法鉴定每组的超级增强子。H3.3K27M的超级增强子，包括LIN28B、MYC、IRX2和PAX3。通过构建核心转录因子网络，发现IRX2和PAX3是H3.3K27M的关键转录因子。因此，这些超级增强子和转录因子可能是脑发育的关键因素，并且可能是与H3.3K27M的肿瘤细胞有关联。
为了研究H3.3K27M是否直接影响“活性”染色质位点，包括超级增强子和相关转录因子，研究者设计一种同基因肿瘤实验系统，仅研究突变对肿瘤发生的影响。结果发现，H3K27M超级增强子状态反映细胞状态或谱系，并且H3K27ac增加不会对K27M突变细胞中的BET或CREBBP/EP300组蛋白乙酰转移酶抑制剂产生敏感性。
由于H3K27ac对传统基因座造成的转录基本没有影响，作者随后研究H3K27ac累积是否发生在传统基因座之外。与其同基因H3K27M-KO原代HGG系相比，携带H3.3K27M细胞系在重复元件中显示H3K27ac的增加。来自患者的原代细胞系的原发性肿瘤和同基因H3.3K27M小鼠模型实验表明，H3.3K27M诱导H3K27ac全基因组增加，包括正常沉默的重复元件，导致H3.3K27M肿瘤的异常转录。
研究结果
DNA甲基化抑制ERV非常重要；调控这种表观遗传标记是几种肿瘤治疗的基础。因此，研究者对重复元件进行药理学干预，观察能否增加H3.3K27M的治疗敏感性。结果表明，H3.3K27M细胞以H3K27M依赖性方式引发病毒模拟效应；并且通过表观遗传调节剂在进一步抑制沉默重复元件后，表达增加；在使用DNA去甲基化剂后优先诱导K27M突变细胞中的干扰素刺激基因。使用DNA去甲基化剂可能对K27M突变HGG有治疗效应。
结论
综上所述，累积在H3K27M HGG中的H3K27ac，普遍分布于整个基因组；使重复元件容易被表观遗传疗法激活，包括DNA去甲基化剂等。在对H3K27M肿瘤诱导表观遗传治疗的内源性逆转录病毒和激活先天免疫途径的研究表明，H3K27M肿瘤患者可以从药物与免疫调节的组合疗法中受益。
组稿
陈灵朝 医师
复旦大学附属华山医院
编译
马辰凯
墨尔本大学
审校
陈灵朝 医师
复旦大学附属华山医院
终审
陈衔城 教授
《神外资讯》主编
复旦大学附属华山医院
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