辉瑞新型T790 M靶向药物工艺开发：总产率从5%到34%的一次工艺优化

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型。近年来，靶向药物--EGFR-TKI的使用给非小细胞肺癌的治疗带来了很大的改善，已经成为EGFR 基因突变的晚期非小细胞肺癌的一线疗法。

但是，近乎所有的EGFR-TKI（如Gefitinib、Erlotinib）都会在使用后产生耐药性，通过研究发现，产生耐药性的主要原因之一是：患者在使用EGFR-TKI的过程中产生了进一步的基因突变--T790 M突变。因此，辉瑞等众多药企及研究人员一直在开发针对T790 M突变的药物，以让非小细胞肺癌（NSCLC）获得更长的生存时间及更高的生存质量。

       图一 T790 M突变药物

图一中药物1和2（PF-06459988）是辉瑞开发的两个正对T790 M突变药物，其中，化合物1在研究中显示了巨大的治疗潜力，因此，辉瑞的药物开发人员一直在优化该化合物的制备工艺。

       图二 药物分子1的初始合成工艺

图二是药物1的初始合成工艺（8步）。在此工艺中，研究人员使用商业化的化合物3为初始原料，通过SEM保护、NIS碘代、Negishi耦合、与化合物7发生SNAr反应、Buchwald-Hartwig反应成功得到了中间体10，每步产量均可达70%以上。

但是，在第六步（step 6）脱去SEM保护基的时候遇到了较大的问题。研究人员使用TFA处理化合物10可以得到羟基化合物11，但是得到的化合物11很难通过色谱分离得到醇品；其次，使用碳酸钾将化合物转化成12的过程中有多种杂质生成，且转化率在80%以下，将未转化的原料再次反应，则会有额外的杂质生成。将纯化的化合物12与酰氯反应即可得到药物1，但是总产率低！而且难以放大规模，比如step 6-step 8三步反应在投料低于100mg时产量为41%，但当投料到3g的时候，产率仅有11%。

因此，研究人员一直在优化药物分子1的合成工艺，以满足更多的临床前和临床研究。

       图三 药物分子1的优化工艺

最近，辉瑞方面报道了一条药物分子1的新型工艺（图三）。在新的工艺中，研究人员依旧使用化合物3为起使原料，省去原来工艺中的SEM保护，直接使用NIS进行碘代得到化合物18；化合物18与原料7进行SNAr反应得到醚化合物19；然后，醚化合物19与有机锌化合物在钯催化剂进行Negishi耦合，得到产物中间体20；而后，中间体20与化合物9进行Buchwald-Hartwig反应得到中间体21；中间体21在盐酸条件下脱去Boc保护基得到前体化合物12；最后，前体化合物12与烯丙酰氯反应即可成功得到目标产物1，在此步骤中，研究人员使用磷酸钾替代了原有工艺中的碳酸钠，成功提高了产率。

总的来说，本次研究成功开发了一条药物分子1的新型合成工艺，与原有工艺想必，至少有三个显著的改善：1.合成路线缩短：原有工艺8步，现有工艺6步骤；2.总产率提高：原有工艺总产率仅为5%，现有工艺总产率达34%，产率大大提高；3.后处理简化：原有工艺存在中间体难以分离纯化等问题，改进后的工艺这一问题大大改善。新的工艺为新型T790 M突变药物分子1的研发及应用提供了保障，有利于加速其药物开发进程，让我们一起期待其早日上市，造福广大非小细胞肺癌患者。

参考文献：Early Process Development of an Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) T790 M Inhibitor，Org. Process Res. Dev. 2019

笔者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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来源：CPhI制药在线

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