研发 | 意外之喜！他汀类药物抗肝癌，助力新型肝癌药物开发

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肝细胞癌（HCC）是 常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占原发性肝癌的80%以上。在全球，肝癌分别是男性和女性中第五和第七大常见癌症，和第三和第六大癌症相关死亡病因。由于预后不佳，肝细胞癌的死亡率几乎与发病率相同。一般地，肝癌患者确诊时通常已经到晚期，这意味着一些治疗（如外科切除、肝移植）仅适用于一小部分患者。目前，FDA批准用于肝癌一线治疗药物只有索拉非尼（sorafenib）和瑞格非尼（regorafenib），且这两款药物仅能使中位生存期延长10-12周。近来兴起的免疫检查点抑制剂（如nivolumab和pembrolizumab）也尚处于开发早期，一般用于二线治疗。鉴于多数肝癌患者缺乏有效的治疗手段且生存率很低，新型肝癌药物的开发成为了迫切需求。

       图一 他汀类药物改善肝细胞癌（HCC）

已经开展的多个临床前和临床研究显示，他汀类药物的使用与多种癌症相关死亡率的降低有关，包括肝细胞癌（HCC）。对于病毒相关的肝细胞癌（HCC），一项涉及328946名HBV感染患者(肝细胞癌发生率为310.4/100000)的调查显示，肝细胞癌（HCC）发生率与他汀类药物的使用呈负相关。相似地，针对HCV感染的大范围调查显示，肝细胞癌（HCC）发生的风险下降与他汀类药物的使用密切相关。这些研究显示，他汀类药物的使用有助于改善HBV和HCV相关的肝细胞癌（HCC）。

       图二 他汀类药物改善肝细胞癌（HCC）潜在机制

如图二所示，辛伐他汀（Simvastatin）对人肝母细胞瘤细胞（Huh6）和HepG2细胞均表现出了剂量依赖性抑制作用。除了抑制肿瘤细胞增值（Tumor cell proliferation），目前已经发现的他汀类药物改善肝细胞癌（HCC）潜在机制还包括：促进肿瘤细胞凋亡（Tumor cell apoptosis）、抑制血管生成（Angiogenesis）、抗肿瘤细胞侵袭（Tumor cell invasion）、抗炎（Inflammation）、抗肝纤维化（Liver fibrosis）以及影响HCV病程（HCV pathogenesis）等。

       图三 他汀类药物影响癌症机制

具体来说，如图三所示，现有现就显示西立伐他汀（cerivastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）可以抑制肿瘤增殖。其中，立伐他汀（cerivastatin）可以阻断Ras和Rho介导的细胞增殖；洛伐他汀（lovastatin）可以抑制蛋白酶体通路的激活，从而导致p21和p27稳定；同时，洛伐他汀（lovastatin）可以阻断G1/S和G2/M转换，从而阻滞细胞周期；辛伐他汀（simvastatin）和洛伐他汀（lovastatin）联合可以抑制肝星状细胞增殖以及胶原稳态水平。

其次，可诱导凋亡的他汀类药物中，氟伐他汀(fluvastatin) 、辛伐他汀（simvastatin）以及洛伐他汀（lovastatin）可下调MVA通路以及抑制小G蛋白的异戊二烯化修饰；辛伐他汀（simvastatin）可通过下游超氧化介导激活JNK通路来对RhoA and Rac1 GTPases进行非经典调节；同时，辛伐他汀（simvastatin）具有激活Bax与下调BCL-2的作用；洛伐他汀（lovastatin）可激活caspase，以及抑制BCL-2和上调Bax（通过调节MEK-ERK通路）；阿托伐他汀（atorvastatin）可激活肝星状细胞中caspase-9和caspase-3；氟伐他汀(fluvastatin)和塞来昔布（celecoxib）联用可上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21（Waf1/Cip1），下调pAkt、髓细胞白血病1（Mcl1）和survivin蛋白。

此外，影响血管新生和肿瘤细胞侵袭的他汀类药物有：西立伐他汀（cerivastatin）、 阿托伐他汀（atorvastatin）和辛伐他汀（simvastatin）；影响HCV病程的有洛伐他汀（lovastatin）；抑制胚胎干细胞增殖的有辛伐他汀（simvastatin）；抑制Myc磷酸化和活化的有阿托伐他汀（atorvastatin）。

综上，我们可以看到，他汀类药物有助于改善肝癌已经获得大量的临床和科研实验证实。未来，可以基于他汀类药物，通过老药新用、联用、结构修饰等多种途径进行新型肝癌药物开发。可以相信，他汀类药物定会不断给我们带来新的惊喜。

注：文章插图出自参考文献1

参考文献：       

1. Hepatocellular Carcinoma and Statins，2020；       

2. Systematic review with network meta-analysis: statins and risk of hepatocellular carcinoma，2016；       

3. The immunology of hepatocellular carcinoma，2018.       

作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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来源：CPhI制药在线

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