研发 | 国产版“A+T”方案诞生 疗效不输进口方案
前不久，罗氏的"A+T"（ 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）方案获FDA批准，为肝癌带来了靶免联合一线时代的到来，迅速成为了各大指南的一线优先推荐方案。近日，来自信达的国产版"A+T"方案诞生，疗效不输进口方案，一起来看下。
ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比 索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。
研究共纳入571例不可手术或者转移且未接受过系统治疗的HCC（肝细胞癌）患者，按照2:1随机分配到信迪利单抗（200mg/q3w）+达攸同(15mg/kg)组和索拉非尼(400mg/bid)组。研究主要终点是OS和独立影像委员会即iRRC基于RECIST v1.1标准评估的PFS，次要终点包括基于RECIST v1.1标准评估的PFS、iRRC基于RECIST v1.1及HCC mRECIST标准评估的ORR。
本研究人群中近95%的患者为乙肝相关肝癌，且65%以上患者曾做过TACE，更符合中国HCC患者的特征，且70%以上的患者具有肝外转移，40%以上的患者AFP水平≥400ng/ml。
研究结果
1. 截至2020年8月15日，中位随访时间为10.0个月，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，HR 0.57，95%CI:0.43-0.75，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS 62.4% vs 48.5%，信迪利单抗+达攸同组具有显著的生存获益。
2. 与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，HR 0.57，95%CI:0.46-0.70，P<0.0001）。6个月OS率分别为43.6% vs 19.5%；9个月OS率分别为32.7% vs 11.6%。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。
3. 两组的IRRC-ORR分别是20.5%和4.1%（P＜0.0001），信迪利单抗+达攸同的ORR达到索拉非尼的5倍，更多的患者出现肿瘤缓解的机会。免疫联合组同样展现出免疫治疗的特性，一旦反应，持久获益，两组的疾病缓解持续时间（DOR）分别是未达到 vs 9.8个月。
4. 亚组分析发现不同关键亚组，如AFP表达水平、PS 0或1分、有无血管侵犯、远处转移等，免疫联合组均具有显著的OS和PFS获益。
5. 常见不良事件（AE）多为1～2级，免疫联合组与索拉非尼单药组的整体治疗相关不良事件（TRAE）和3～4级TRAE发生率分别为98.9% vs 97.8%和33.7% vs 35.7%。而两个方案的AE谱不尽相同，免疫联合组最常见的AE为蛋白尿、血小板减少、天冬氨酸转氨酶（AST）升高等，而索拉非尼组为手足综合征、腹泻、AST升高等。总体而言，免疫联合组安全性可控，且耐受性良好，与索拉非尼单药组安全性相当。
ORIENT-32的入组患者PS评分较差，HBV感染、肝外转移以及AFP≥400ng/mL等具有预后不良因素的患者比例较高。且研究期间治疗和随访受到了新冠疫情的影响，免疫联合组有26.1%的患者受用药延迟影响，明显高于对照组索拉非尼组（8.6%）。但是尽管存在较多不利因素，从结果来看，信迪利单抗联合达攸同方案较标准治疗方案依旧具有显著的生存获益和治疗反应，且安全性和耐受性良好。
信迪利单抗联合达攸同与进口版"A+T"方案相比，疗效如何呢？我们间接比较一下两种免疫联合抗血管生成一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。
在IMbrave150研究的中国亚组中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可降低56%的死亡风险（mOS：NE vs 11.4个月），疾病恶化或死亡风险降低40%（mPFS：5.7 vs 3.2个月）。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗总体上耐受性良好，毒性可控，安全性与已知的个别药物安全性和潜在疾病一致。
而在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，降低了43.5%的疾病恶化或死亡风险。与IMbrave150研究相比并未显示出较大差距。
另外，与进口药物相比，国产免疫组合一旦获批肝癌适应证，将大大减轻肝癌患者的经济负担。因此，信迪利单抗联合达攸同有望为无法切除或转移性肝癌患者一线治疗提供新的选择。
参考来源：
1.Ren Z, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as firstline treatment for advanced hepatocellular carcinoma (ORIENT-32).ESMO Asia Virtual Congress 2020. LBA2.
2.Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.
3.Bi F, Qin S, Gu S, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 4506.
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