临床 | 获批2型糖尿病适应症后，司美格鲁肽在国内启动NASH III期临床试验
近日，诺和诺德（Novo Nordisk）的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽 (semaglutide，Wegovy）在中国启动III期临床试验，用于非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗。
GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。
司美格鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第7个上市的GLP-1受体激动剂。
2021年4月，司美格鲁肽注射液在中国获批，用于2型糖尿病治疗。此次获批基于一项名为SUSTAIN CHINA MRCT的III期临床研究。
这是一项为期30周的随机、双盲、IIIa期临床试验，旨在评估二甲双胍基础上联合司美格鲁肽（每周1次皮下注射）或西格列汀（每日1次口服）治疗2型糖尿病患者的疗效和安全性。研究共纳入868例受试者。
研究结果显示，治疗30周后，两个剂量的司美格鲁肽在降低HbA1c水平方面均优于西格列汀。在HbA1c达标率以及复合终点达标的比例方面，两个剂量的司美格鲁肽均显著高于西格列汀。安全性数据与既往研究结果一致。除了显著的降糖作用外，司美格鲁肽也证明了自己对2型糖尿病患者的心血管结局具有显著益处。
此次在中国获批启动的临床试验是一项随机、双盲、平行分组、III期国际多中心临床试验，旨在研究司美格鲁肽能否在患NASH人群中，改善肝脏组织学以及降低肝脏相关临床事件的风险。
什么是NASH？
NASH是非酒精性脂肪性肝病的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤（ballooning），伴或者不伴纤维化。目前全球成人NASH发病率高达2%-12%，尚无药可治，存在巨大的未尽需求。
NASH药物研发有多难？
在新药研发领域， NASH的研发难度不亚于阿尔茨海默病。布局——研发——折戟，前赴后继，然而目前仍然没有真正得到国际认可上市的NASH药物，而且还坏消息不断。
全球针对 NASH 适应症，目前已进入开发期的品种所对应的靶点有 FXR、PXR、NRF2、PPARs、GLP-1、SGLT-2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61 等等。
目前II期以上NASH新药管线有三分之一失败。失败靶点主要分为无药效和副作用两大类。比如无效靶点Galectin-3抑制剂、ASK1抑制剂等无纤维化改善；奥贝胆酸有纤维化改善但有明显瘙痒和LDL升高副作用，PPARδ激动剂有界面肝炎。
NASH新药研发难主要体现在这几个方面：1.发病机理复杂（慢性、多因素叠加造成）；2.缺乏临床转化的动物肝脏纤维化模型，没有合适的生物标记物代替肝脏活检预测临床疗效；3.临床实验治疗时间长（一般1 - 1.5年）4.治疗效果评价门槛高（需活检对疗效做病理评价）。
从上面对NASH靶点的不完全梳理可以看出，目前针对NASH的靶点不是太少，而是太多，且没有找到真正有效的靶点。现在的研究还只是针对已知信号通路和可以干预的途径和技术手段，研究者们对NASH的理解有可能还处于盲人摸象的阶段。但是随着资本的加持，相信不久的将来还是能看到NASH治愈曙光的。
值得一提的是，先前在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的II期临床试验的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除（vs 22.9%）。在改善患者肝纤维化方面，司美格鲁肽也表现出为患者提供临床获益的趋势，与安慰剂相比，更少的NASH患者肝纤维化出现进展。在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，5.8%患者肝纤维化出现进展（vs 21.4%）。
随着中国人代谢性疾病包括肥胖和糖尿病的普及，加上各种肝炎尤其是乙肝的高发，未来NASH的压力不容小觑。经过过去这些年的研究，研究者们对NASH发病机理的理解有了长足的进步，但是距离找到有效的NASH治疗方法还有很长的路要走。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
参考来源：
1.Retrieved July 27，2021, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml； 2.Novo’s Nash play takes shape. Retrieved May 6, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/novos-nash-play-takes-shape;
3.https://www.ternspharma.com.cn/nash.html.
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