【创新破局】博安生物王广泉│突破生物生产瓶颈，加速商业化进程
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由中国医药保健品进出口商会与上海博华国际展览有限公司重磅打造的CPhI“思享会”——2021新药研发与CMC高峰论坛, 已于2021年7月16-17日在上海盛大召开，以“激荡大时代，扬帆新十年”为主题，从源头创新到CMC研发及产业化，揭密新药研发先行者们的破局之道。
王广泉博士在本次峰会专题七：生物大分子药工艺验证与商业化生产论坛上做主旨演讲，演讲题目：生物药从研发到生产的技术转移。组委会特别邀请到博安生物制造与供应链副总裁王广泉博士加入CPhI“思享会”2021 创新破局系列专访。
王广泉 博士
博安生物，制造与供应链副总裁
王广泉博士，现任绿叶制药集团博安生物制造与供应链副总裁。毕业于美国北卡罗来纳州立大学，获得化学工程专业博士学位，并在杜克商学院获得工商管理硕士（MBA）学位，拥有美国项目管理专业人员认证（PMP)。王博士拥有近20年年国际知名药企研发管理经验，先后在拜耳制药（Bayer）、杰特贝林(CSL Behring)、百特(Baxter Healthcare)、夏尔制药 (Shire)开展生物药的生产工艺研究、技术转移、生产线建设及认证工作，为近 30 种生物药提供产品生命周期管理和 GMP 生产技术支持，实现产品产能和品质提升。同时，王博士在牵头组织两个大型生物药厂建设过程中，基于质量设计（QbD）理念，实施厂房设计、设备验证和生产工艺验证等工作，建立了产品开发和生命周期管理框架，确保产品质量和产率，并顺利通过美国 FDA认证。2018年7月入职绿叶制药以来，负责生物药商业化生产车间的建设与运营，并作为主要负责人之一推动了绿叶第一个生物药博优诺（贝伐珠单抗生物类似药）在中国的获批与成功上市。
Q
博安生物拥有多个创新抗体和生物类似药的临床开发管线，也有CAR-T细胞治疗这类新兴疗法的涉足，请问三者在贵司的研发重心占比是怎样的？
王广泉：博安生物成立于2013年成立，作为一家全面综合性生物制药公司，专业从事治疗用抗体开发，专注于肿瘤科、自身免疫疾病、疼痛和内分泌疾病，目前已构建了10多个拥有国际知识产权保护的创新抗体以及8个生物类似药的产品组合。
首先，公司创建伊始重点布局生物类似药项目研发，以此搭建了稳定的细胞株开发平台、高效的细胞培养/纯化工艺开发体系和完善的生物药分析平台，推动了近10个项目的顺利开展，其中博优诺®（贝伐珠单抗注射液生物类似药）已于2021年4月30获批上市。
其次，博安生物始终坚持创新在药物研发领域的重要地位，及其对生物制药企业发展所产生的强大推动作用。公司在生物药物研发平台构建完善过程中，逐步布局创新抗体药物项目研发，建立了全人抗体转基因小鼠及噬菌体展示、双特异 T-cell Engager 、抗体药物偶联（ADC）三大技术平台，拥有完全自主知识产权的新冠病毒肺炎中和抗体项目已完成中国Ⅰ期临床试验，即将开展美国Ⅱ期临床试验。
最后，博安作为创新型的生物技术公司，特别关注全球范围内的创新生物技术研发热点，在CAR-T细胞治疗等新兴领域提前布局项目研发，预期将为公司未来几年的创新发展起到极大推动作用。
Q
博安生物已建立起一体化的抗体开发平台，覆盖了从靶点验证、抗体药物发现、到CMC产品开发的完整流程，这些自有的技术平台的优势有哪些，是否会转借其他药企进行生物药的开发？
王广泉：目前，博安生物构建了完整的从抗体生成及先导优化物、细胞系建立及工艺开发、技术转移、中试生产及商业化生产的全整合型产业链，与很多biotech公司相比，博安生物具有biopharma的运作实力。
公司基于全人抗体转基因小鼠及噬菌体展示技术平台开发的新型冠状病毒肺炎重组全人源单克隆中和抗体LY-CovMab，无需经过传统的抗体人源化过程，从Spike蛋白免疫到中和抗体获得仅用了不到50天，大大提高了抗体开发速度。此外，LY-CovMab采用特殊的Fc序列设计，可避免抗体依赖的增强作用发生，避免为病毒所用加重细胞因子风暴，从而提高了抗体药物的安全性和临床的成功率。该项目已完成的一项评价LY-CovMab注射液单次给药的安全性、耐受性、药代动力学特征及免疫原性的中国I期临床研究结果显示：LY-CovMab具有良好的安全性和耐受性，为后期临床试验的开展提供了明确的参考依据。
现阶段，公司的所有技术平台均重点服务于公司自有的丰富的研发项目产品线，未来可根据实际情况探讨与创新生物技术公司合作开展生物药物研发的可行性。
Q
技术转移是一个复杂的系统工程，大分子生物药在技术转移过程中有哪些关键要素需要注意，有哪些难点需要克服？
王广泉：技术转移的目标为实现研发与生产之间的产品和工艺知识的传达，在不同生产场所内或之间实现产品高质量生产。期间涉及的所有能支持对工艺理解的信息构成了生产工艺、变更策略、工艺验证方案和不断持续性改进的基础，也为工艺开发提供了非常有价值的洞察信息，包括产品质量、工艺性能和工艺控制策略。技术转移过程中需要着重关注的关键点有以下几点：
1、有效的知识管理
工艺相关信息的有效获取与分析对于工艺理解和验证非常重要。知识管理不仅是数据采集，而且包括系统的分析与归纳总结，目标是通过历史数据更加了解工艺与产品，并保证这些知识在公司内的受控保存和传发。在技术转移工程中应有专门的SME负责工艺知识，要深知“魔鬼在细节中”的重要性。
2、高效的技术转移团队
结合具体的技术转移项目特点，组建架构、角色和职责明确的技术转移团队，包括转移双方的决策者、相关职能领域的主题专家。借助项目经理良好的团队工作技巧，确立团队内共同接受的沟通、协作方式，确保团队成员对于项目信息及进展始终处于同一水平，高效推动转移进程。技术转移完成后，一定要组织lessons learned的总结或复盘会议，以便提升未来技术转移效率与有效性。
3、精准的风险评估及转移方案制订
风险/差距分析和评价是对关键质量属性、工艺性能EHS等方面有直接或间接影响的风险进行定性或定量评估的过程，使用系统的风险评估方法评估风险如何影响工艺（例如FMEA）以及相应的降险措施，为技术转移计划及方案的制订提供指导。风险评估及转移方案的制订需要技术人员注重技术细节，反复推敲，必要时还要实施小规模实验以及工程批的生产来评估风险对产品与工艺的影响。
Q
生物药生产有哪些瓶颈亟待解决，如何提升产业核心能力？
王广泉：伴随生物技术水平的大幅提升、大批海外高层次人才归国创新创业、高水准CRO/CDMO/CMO公司迅速发展，我国自主知识产权生物药新药研发如“雨后春笋”般爆发式增长。同时，国际化的生物药新药项目普遍创新度较高，其中不乏获得美国FDA“突破性疗法”、“孤儿药”、“快速通道”以及欧盟EMA“优先药物”等认定，均较大程度地保障了新药国际临床的高质量开展和上市申请的优先快速审评审批，未来FDA、EMA等国际监管机构批准的生物药物新药中将会有越来越多的中国产品。
我国生物药物产业创新能力显著增强的同时，认识到在供应链管理、制造科学技术人才引进和发展、资金保障等方面仍面临较大的发展瓶颈，是全面提升产业核心能力的关键所在。
1、供应链管理方面
伴随近年来我国生物药物领域的蓬勃发展以及新型冠状病毒肺炎疫情带来的深远影响，生物反应器、层析系统、配/储液车等设备和培养基、纳滤/超滤膜包等耗材及物料的需求量激增，对供应链风险管理形成了加大冲击。同时，由于我国抗体药物研发起步较晚，与其配套的国产设备、物料和耗材供应链十分薄弱，市场基本由欧美和日本跨国公司垄断且价格昂贵。特别是新型冠状病毒肺炎发生以来，大量疫苗、中和抗体新药项目的研发和产业化，导致全球范围的供应链风险加大，对中国的影响尤为突出，关键物料/耗材的供货周期一度达到8-10个月，甚至更久。另外设备耗材价格年年上涨，但药品价格在集采压力下逐年下跌，对药品制造行业造成很大压力。
对策：地方政府将招商策略适当向生物药物生产所需关键设备、物料/耗材的国际主流品牌和国内新兴品牌供应商倾斜，吸引其在当地建设生产基地，促进或加速设备、物料/耗材国产化进程，逐步完善生物药物研发产业链，推动产业健康发展。鉴于目前供应链的严峻形势，建议生物药的集采时间点要考虑供应链的挑战与生物药制造企业的固定资产高投入，给企业一定的缓冲时间来完善产业化核心能力，从而进一步降低成本，为集采做好准备。
2、制造科学技术人才引进/发展方面
新药创制绝不是一个廉价劳动力输出的行业，它需要大量包括药学、化学、生物学、临床医学、统计学以及工程学等领域的专业人才，需要多方面专业人才相互融合，通力协作。具有较高工程设备专业能力、熟悉药政法规、具有工匠精神的制造科学技术人才，在科研成果转化、工艺开发、商业化过程中发挥重要作用，具体表现在：
工艺开发离不开设备，设备是工艺开发的基础。选择合适的设备进行工艺开发及放大可以解决工艺问题、保证产品质量、控制产品成本。制造科学技术人员熟知设备原理、具备工程学知识、了解制药机械行业发展动态，可以根据工艺的要求选择匹配的工艺设备，甚至可以根据工艺要实现的目标，有针对性定制特殊设备。在工艺开发过程中，可以根据产品的关键质量属性（CQA）与研发人员共同进行风险分析、确认主要的工艺参数（CPP）；在技术转移过程中，可以参与综合评估转移方与接收方的设备设施条件，识别差异、评估工艺转移风险，提供有效的解决方案，推动创新科技成果成功转化落地，真正实现新药的社会效益和商业价值。
对策：持续注重高层次人才引进的同时，通过实施“金蓝领”培训项目、创新职称评审和技能人才等级认定等方面政策的方式，为制造一线的专业技能人才引进及职业发展提供优质环境，为产业发展提供人才保障。
3、资金保障方面
生物药新药临床开发过程漫长，新药发现-成药性评价-临床试验-生产线建设-GMP体系构建与持续完善各环节均投资巨大且前期研究及试验的数据未必能很好地预示未来的临床试验结果，尤其是面对新的作用靶点和药物机制，加剧了后期大规模临床试验结果的不确定性，每年数亿元的研发投入对企业的经营状况和持续的资金保障能力提出很高挑战。
对策：各级政府在对创新药物研发投入以及高标准生产线建设进行支持的基础上，鼓励生物医药企业采取多种方式进行融资，鼓励生物医药企业上市并给予政策支持，推动金融机构加大对生物医药企业的信贷支持力度。
Q
博安生物抗肿瘤生物药博优诺从获批到发货，仅仅用了10天时间，可见背后生产能力之强大。请问贵司是如何做到的？在成功商业化上有什么经验分享？
王广泉：博优诺®用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。该产品获得上市批准后，为了尽快帮助更多患者实现临床获益，满足治疗所需，博安生物的所有团队齐心协力，克服种种困难与挑战，仅用10天时间顺利完成了包装生产、检验放行、物流运输等环节的无缝衔接，彰显了公司高效的运营管理能力以及“以患者为中心”的使命与责任。
博优诺®这一高效的发货速度得益于博安生物成熟的商业化生产能力与完备的质量管理体系。落成于2019年7月的博安生物现代化产业化基地，主要负责抗体药物的产业化技术转移和商业产品生产。本着为我国乃至全球患者提供高品质创新生物药物的目标，该产业化基地在建设之初即引入先进设计理念，采用国际一流品质的工艺、设备与管理系统，符合中国、欧盟与美国等多个GMP标准，以确保为各地患者提供全球标准、质量过硬的好药。博安生物拥有完善的全整合型产业链，已在规模投产、销售团队建设、市场准入等环节做好积极准备，同时协同绿叶制药集团在肿瘤药领域积淀多年的商业化资源和网络，博优诺®的商业化前景值得期待。
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