免疫 | 中药免疫调节作用及其研究进展 （上篇）
免疫调节是通过体内多系统、多细胞和多分子间相互协同，共同调节免疫应答发生发展和转归，使免疫应答维持在适度水平，从而维持机体内环境稳定的过程。在机体免疫功能调节方面，西医药主要通过给予机体输入外源性免疫物质来改善患者免疫功能，然而其费用昂贵，长期使用易导致机体产生依赖，降低敏感性，给机体造成不同程度的功能损害。
中药的发展在我国医学史上源远流长，其多为天然药物，具有不良反应小，副作用弱，价格便宜，物产丰富，药效稳定持久等优点。随着中药研究的深入，发现很多药物具有免疫调节作用，如糖类、苷类、生物碱类、挥发油类、有机酸类等中药有效活性成分。在治疗疾病的同时增强机体的免疫力，调节机体平衡，纠正免疫功能紊乱，中药对机体的免疫紊乱方面具有双向调节作用，有的中药对免疫器官、免疫细胞、免疫因子发挥促进作用，即免疫上调作用，有的中药却发挥免疫抑制作用，协同机体对抗炎症、超敏反应、自身免疫性疾病、排斥反应等，即免疫下调作用。近年来，随着更多现代科学技术与方法的应用，中药免疫调节作用越来越受到重视，中药在免疫调节方面有着十分广阔前景。
一、多糖类中药免疫双向调节
多糖是中草药中常见的一种具有免疫活性的物质，是由较多的单糖分子构成的化合物，主要通过多种直接或者间接途径、多个层次发挥免疫调节作用，如人参、枸杞、鹿茸、虫草、灵芝、香菇、当归、黄芪中均含有丰富的多糖，都具有参与免疫调节的功能。
上调免疫。多糖类成分发挥免疫调节作用主要通过增加抗体数目，提高多种细胞活性完成。研究结果表明，免疫抑制犬经过地塞米松诱导后服用香菇多糖，其细胞免疫水平被提高。经过诱导的脓毒症大鼠服用黄芪多糖后其炎症反应减轻，免疫应答增强，其机制可能是抑制 NF-κB 及TNF-α，从而影响其结果，还可以提高 CD4+/CD8+的比值。研究发现，H22肝癌小鼠在使用不同剂量的黄芪多糖后，不仅可增加脾脏及胸腺指数，血清中IL-2、IL-6 和 TNF-α 浓度也均增加，表明黄芪多糖具有明显抑制肿瘤增长及加强免疫作用。
多糖类中药可对免疫抑制模型动物胸腺和脾等免疫器官进行保护而起到上调机体免疫功能的作用。实验研究证实，麦冬多糖可明显增加小鼠胸腺、脾质量，激活小鼠网状内皮系统的吞噬功能。刺五加酸性多糖可保护免疫低下小鼠的脾脏和胸腺等免疫器官。
多糖类中药可通过调节T淋巴细胞及B 淋巴细胞增殖而上调机体免疫功能。研究发现，山豆根多糖能显著促进B细胞和T细胞的增殖作用。古尼虫草纯化多糖通过古尼虫草纯化多糖1( CG1) 作用可增强小鼠淋巴细胞的增殖，从而促进T 淋巴细胞免疫和B淋巴细胞免疫。桂枝茯苓可通过激活Toll 样受体和甘露糖受体信号通路来增强巨噬细胞吞噬能力及T细胞增殖力，说明桂枝茯苓可以通过增强机体非特异性免疫功能和特异性免疫功能来减轻小鼠子宫内膜异位症的症状。
多糖类中药可通过增加细胞因子释放而对免疫抑制模型动物起到上调机体免疫功能的作用。细胞因子是一类在免疫系统中主要起到调节机体免疫功能及参与一些炎症反应等作用的小分子蛋白质。研究发现黑灵芝多糖能显著促进免疫抑制小鼠体内白介素-2( IL-2) 和肿瘤坏死因子-α( TNF-α) 的表达，增强小鼠的免疫功能。红芪多糖( HPS) 能够促进IL-2 和INF-γ 分泌，通过诱导Th1 细胞分化来增强机体细胞免疫应答。另外，云芝多糖、鼠尾草多糖也具有免疫调节作用，也可发挥抑制肿瘤作用，从一定程度上表明可以从调节机体免疫方面来发挥抑制肿瘤增长作用。
多糖类中药也能通过影响主要免疫器官胸腺和脾脏的脏器指数，从而保护机体免受细胞因子过量表达而受到损害。研究发现，不同浓度的霍山石斛多糖均能降低免疫亢进小鼠的胸腺和脾脏指数，并降低程度与药物浓度成正比。通过研究丹参多糖对二硝基氟苯诱发小鼠迟发超敏反应的影响，结果发现给药组小鼠的脏器指数较模型组有显著降低，且当药物浓度为500 mg /L时降低作用最显著。
下调免疫。多糖类中药还能通过抑制体内免疫细胞的增殖，避免免疫细胞过量表达而使机体受到损伤，从而使机体免疫维持在正常水平。研究发现，党参多糖不仅能使败血症小鼠的T调节细胞中Toll-样受体4(TLR4) 水平显著下降，而且还能有效抑制败血症小鼠体内叉头框蛋白P1( Foxp1) 的表达，从而抑制小鼠体内T调节细胞的过量表达。板蓝根多糖能抑制由环磷酰胺引起免疫亢进的小鼠体内B 淋巴细胞和T 淋巴细胞的增殖，通过调节机体特异性免疫来降低免疫亢进大鼠的亢进趋势。
近期研究指出，多糖类中药还可通过抑制细胞因子的过量表达，从而使机体免疫达到稳定。转化生长因子-β(TGF-β) 是很强的免疫活性抑制因子，研究发现，猪苓多糖可以促进M1亚型巨噬细胞内抗炎因子TGF-β分泌，并且TGF-β因子分泌量随药物浓度的增加而增加。紫菜多糖中主要成分紫菜多糖3(PP3) 和紫菜多糖4( PP4) 的浓度高于或低于0. 2mg /mL 时，能够明显抑制免疫亢进大鼠体内IL-2和TNF-α 的表达，使机体免疫活性明显降低，从而起到抑制作用。
二、生物碱类中药免疫双向调节
生物碱是来源于中草药中的一类含氮有机物，对机体免疫功能具有一定的调节作用，如苦参碱、长春新碱、钩吻碱、粉防己碱等都具有特殊的生物活性，可以通过增强吞噬细胞功能，调节机体微循环而发挥免疫调节作用。
上调免疫。生物碱类中药主要通过对脾的上调作用而调节机体免疫功能。研究发现，苦参碱与氧化苦参可通过促进荷H22 肝癌细胞小鼠的脾增大来促进T 淋巴细胞免疫，从而对荷H22肝癌细胞小鼠有明显抑瘤作用。苦参碱能拮抗5-氟尿嘧啶( 5-Fu) 对脾脏的免疫抑制，使脾脏指数增加。机体外周血清中T淋巴细胞亚群有CD3、CD4和CD8 等，这些亚群在调节机体免疫中发挥着重要作用。B淋巴细胞主要通过分泌抗体来发挥机体特异免疫应答，其免疫应答强弱与浓度高低密切相关。苦参碱可提高B淋巴细胞和调节性T 细胞CD4+、CD25+的浓度，从而对化疗后大鼠的免疫力有明显提高作用。吞噬细胞功能随着长春新碱的浓度增加而增强，长春新碱可通过提高吞噬细胞吞噬功能来改善机体免疫功能，增强机体免疫力。
藏药砂生槐总生物碱可促进肝泡型包虫病小鼠体内IL-2、IL-6 和IL-10 的表达，使它们趋于正常值。灵芝多糖、灵芝三萜、灵芝生物碱等是灵芝的主要活性成分，通过研究灵芝提取物，灵芝生物碱对小鼠机体免疫力作用发现，给药组小鼠血液中IFN-γ水平较空白组有显著提高，且IFN-γ升高的水平与灵芝提取物生物碱浓度在一定范围内成正比。
下调免疫。研究发现苦参碱可以通过减少抑制荷瘤小鼠的脾脏指数来抑制荷瘤小鼠的淋巴细胞体外增殖，使小鼠特异免疫功能受损。高剂量氧化苦参碱可通过减少脾和胸腺指数，对正常小鼠二硝基氯苯所致的迟发性超敏反应呈拮抗作用，表明氧化苦参碱可通过抑制细胞免疫来调节正常小鼠的免疫功能。
生物碱类中药主要通过下调T淋巴细胞及B淋巴细胞的增殖来调节机体免疫功能。从钩吻中提取出的钩吻碱能明显抑制刀豆蛋白-A( Con-A) 诱导的T 淋巴细胞及脂多糖( LPS) 诱导的B 淋巴细胞的增殖。大鼠角膜移植模型研究发现，一定浓度的苦参碱能显著增加同种异体角膜移植手术大鼠的CD4+、CD25+调节性T 细胞含量，抑制移植后机体的免疫排斥反应。从甘草醇提物中分离出一种新的生物碱，研究发现其可以调节环氧合酶2 的活性以抑制淋巴细胞增殖，通过降低机体免疫力来减轻延迟型超敏反应的危害。
生物碱类中药主要通过调节白介素和肿瘤坏死因子表达来调节机体免疫功能。通过研究青藤碱对肝细胞癌模型大鼠肝移植术后免疫应答的影响，建立大鼠肝细胞癌模型，随机分为模型组、青藤碱组，发现青藤碱组中免疫促进因子IL-2 和IL-6 较模型组显著降低，表明青藤碱可抑制肝癌大鼠肝移植术后细胞免疫。另有研究发现，左旋箭毒碱、异粒枝碱和轮环藤碱3 种双苄基异喹啉类生物碱( BBI) ，可以通过抑制活化的巨噬细胞释放炎症因子IL-1、TNF-α 和IL-6 来拮抗巨噬细胞过度活化，并且在3 种生物碱中左旋箭毒碱拮抗作用最强。
~ 未完待续，敬请期待下篇 ~
参考资料
[1]陈秋莹,詹剑华.中药免疫调节作用及其研究进展[J].江西医药,2019,54(02):181-184.
[2]周刘华,姚涛,郭爱灵,林骏杰,潘斯庆,常跃兴.近十年中药免疫双向调节研究进展[J].中国中医基础医学杂志,2020,26(07):1016-1020+1033.
作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。
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