解读 | 全球制药用水标准体系——WHO GMP：制药用水
《中国药典》规定：水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程和药物制剂的制备。世界卫生组织（WHO）将制药用水中的杂质列为潜在杂质来源之一，制药用水管理的本质是控制水中的化学纯度与微生物负荷，并保持稳定。制药用水通常作为原料、辅料或溶剂，不仅广泛应用于药品、药用辅料和药包材的生产过程，还大量应用于药物制剂的制备中。WHO及各国药品监管机构均高度关注制药用水的技术指南及标准，近十年来，国外主要药品监管机构对于制药用水的技术指南及标准系统更新较快，相关标准体系的主要文件见表1。
表1 全球制药用水标准体系汇总表
纵观中国、WHO与欧美制药用水的技术文件及标准体系，2021年以来各有关机构关于制药用水的征求意见稿或正式颁布法规均注重了“监管法规与行业规范相结合、通用要求与标准规定相结合”，这一指导方针有助于进一步落实企业主体责任，加强药品生产全过程管理，保障公众用药安全。
一、WHO简介
世界卫生组织（WHO，简称世卫组织）是联合国下属的专门机构，于1948年4月7日成立，总部位于瑞士日内瓦，共有6个区域办事处，150个国家办事处，现有7000多名工作人员。世界卫生组织是国际上最大的政府间卫生组织，只有主权国家才能参加，其主要职能包括促进流行病和地方病的防治；提供和改进公共卫生、疾病医疗和有关事项的教学与训练等。
二、2012版《WHO GMP：制药用水》
2012年，WHO第970号技术报告在附件2《 WHO GMP：制药用水》（英文名：WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use）中对制药用水提出了明确要求，具体内容如下：
(1)水的一般原则 WHO GMP重点关注水系统能否稳定、持续的生产符合预期质量的制药用水；水系统投入使用前需得到QA部门的批准；水系统的水源和制备得到的散装纯化水和散装注射用水中的电导率、总有机碳、微生物、细菌内毒素和一定的物理属性（如温度）需定期得到检测并将结果进行记录；使用化学消毒剂的系统，需要证明消毒剂已被完全去除；
(2)水的质量标准 对饮用水、纯化水、高纯水、注射用水和其他级别的制药用水（如分析用水）的质量标准进行了明确的描述；
(3)提出了不同类型水在工艺和剂型中应用的指导原则，明确药品药监机构将确立各自工艺和剂型中制药用水的使用标准和原则，对制药用水的质量要求需考虑中间品或最终产品的特性，对高纯水有明确的技术说明，同时，纯蒸汽的冷凝水质量标准与注射用水质量标准一致；
(4)水纯化系统 饮用水、纯化水、高纯水和注射用水的纯化方法与一般原则应遵循WHO GMP的相关规定。
(5)水储存与分配系统 储存与分配系统是水系统的重要组成部分，所用材质需适用于各种质量的制药用水并保证不对水质产生负面影响。储存与分配系统需要设计良好的消毒或杀菌措施，以便有效控制微生物负荷。水温最好控制在70～80℃为宜，15～20℃也是可以认可的。对于纯化水和注射用水储罐，需要安装卫生型呼吸器、压力监控和爆破装置，并具备有效缓冲能力，以满足连续运行和间歇生产的需求。应保持管道系统时刻处于湍流状态、避免系统出现死角（L<3D）、热消毒（温度大于70℃）和化学消毒（臭氧，使用前去除）均是控制微生物负荷的有效方法；
(6)水系统运行时的考虑 需要有试车与调试工作，并完成工厂测试报告（FAT）和现场测试报告（SAT），需要有验证计划并遵循设计确认（DQ）、安装确认（IQ）和运行确认（OQ）原则，性能确认（PQ）按三阶段法进行，需对系统进行持续监测，水系统应有良好的维护保养计划，定期对水系统进行检查和回顾；
(7)水系统的检查 制药用水系统要接受监管部门的检查。使用者应定期审核及自查供水系统。应保留记录。
三、2021版《WHO GMP：制药用水》
2020年5 月20日，世界卫生组织（WHO） 修订了自 2012 年起生效的制药用水指南，发布《WHO GMP：制药用水》征求意见草案（2020版）。根据反馈意见，2020年7 月 30 日，WHO发布了该指南草案的修订稿，用于二次征求意见。基于第二次征求意见收到的反馈，将形成最终版本，并已于2021年3月29日发布了第55届药物制剂专家委员会（ECSPP）会议技术报告1033（TRS 1033），定稿了2021版《WHO GMP：制药用水》（表2）。
表2 2021版《WHO GMP：制药用水》活动计划
与《WHO GMP：制药用水》征求意见草案（2020版）相比，2021版定稿指南的主要修订变化包括：在“水质要求和使用背景”章节，WHO 对于减少与水的生产、贮存和分配有关的风险方面的建议中，对措辞进行了修改，将上一版中“采取适当措施以防止（prevent）化学和微生物污染以及在适当情况下防止微生物繁殖和内毒素的形成”改为了“采取适当措施以最大程度地减少（minimize）化学和微生物污染以及在适当情况下最大程度地减少微生物繁殖和内毒素的形成。”在整个定稿指南内容中都对这方面的措辞进行了相应的修改。在“制药用水系统的一般原则”章节，更详细的说明了确认阶段的内容，“确认可能包括用户需求标准（URS）、工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）以及安装确认（IQ）、操作确认（OQ）和性能确认（PQ）阶段。系统的放行和使用应获得质量部门的批准，例如 , 在确认和验证的适当阶段的质量保证（QA）。”在“水质标准”章节，删除了“其它级别的水”小节。在“水的分配”章节，增加了一个小节 , 水分配系统的“组件应加标识并贴标签。应指明水的流动方向。”在“持续系统监测”章节，WHO 指出“应研究不良趋势和超限结果的根本原因，然后采取适当的纠正预防措施。”定稿指南中，WHO 增加了对“散装注射用水（BWFI）发生微生物污染时鉴别微生物”的要求。
2021版《WHO GMP：制药用水》强调：水的制备、储存与分配过程中对水质（包括微生物和化学质量）的控制，是一个重要关注点。与其他产品和工艺成分不同，水通常是来自一个按需运行的系统，在使用之前不会进行检测，也不会进行批放行，因此确保水质符合所需要求就至关重要了。2021版《WHO GMP：制药用水》的主要修订和关注的内容包括：
(1)强调了水的等级应与产品性质、用途、阶段相匹配；
(2)描述水的质量标准时，引用了欧洲药典的相关内容；
(3)强调饮用水系统的设计、建造和调试要求通常由当地法规控制，用于制备药典水的饮用水系统通常不需要进行独立的确认或验证；
(4)强调结构材料应适当，它应该是非浸出、非吸附、非吸收和耐腐蚀的。通常建议使用316L等级的不锈钢材料或PVDF的非金属材料。法兰盘、连接头和阀门应该是卫生型设计。阀门应该是锻造隔膜阀或机加工阀体，其使用点结构便于排水。材料的选择应考虑到预期的消毒方法；
(5)不锈钢系统应进行轨道焊接，并在必要时进行手工焊接。材料之间的可焊接性应通过规定的过程证明保持焊接质量。应保留此类系统的文件，并且至少应包括焊工的资格、焊工的设置、工作阶段的试件（焊缝样品）、所用气体的质量证明、焊机校准记录、焊缝识别和加热编号，以及所有焊缝的记录。检查一定比例的焊缝的记录、照片或录像（例如100％手工焊，10％自动轨道焊）；
(6)安装系统时应提高排水性，建议的最小斜率为1/100；
(7)应提供在线测量总有机碳（TOC）、电导率和温度的措施。
(8)应研究不良趋势和超限结果的根本原因，然后采取适当的纠正预防措施。散装注射用水（BWFI）发生微生物污染时应鉴别微生物的种类。
【作者简介】张功臣，中国药典制药用水标准体系课题组成员
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