新药 | 超3亿美元交易达成，国内处于探索期的 KRAS G12C抑制剂进展如何？
9月2日，信达生物宣布与劲方医药达成全球独家授权协议，信达生物将作为独家合作伙伴获得劲方医药一款靶向常见于肺癌和其他实体瘤致癌驱动基因KRAS G12C的候选药物--GFH925（KRAS G12C抑制剂）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。
根据协议，信达生物将支付劲方医药2200万美元首付款以及累计不超过5000万美元的全球开发支持费用。如果信达生物行使全球权益的选择权，劲方医药将有资格获得来自信达生物累计不超过2.4亿美元的里程碑付款，以及基于中国和全球范围内GFH925的年度销售净额的梯度特许权使用费。此项授权合作涉及金额超3亿美元。
GFH925 为劲方医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的 GTP/GDP 交换从而下调 KRAS 蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了 GFH925 对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，GFH925 抑制 KRAS 蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。
临床前实验数据显示，GFH925 拥有潜在同类最佳的活性，可有效抑制多种携带 KRAS G12C 突变的肿瘤细胞系生长，有利于加速临床上的有效性验证。其他临床前试验也展现了与其他疗法的联用潜力。
安进 AMG510的上市打破KRAS G12C不可成药"魔咒"
作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中最常见的致癌基因，占RAS突变的85％。基础研究显示，KRAS在多种癌症中均有突变，其中胰腺癌突变率高达90%，结肠癌和肺癌（大多为NSCLC），以及胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症中也会发生这种突变。遗憾的是，由于KRAS是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物，长期以来几乎无法攻克，一度被业内认为是不可成药靶点。
KRAS相关信号通路（来源：参考1）
今年5月，由安进开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras（AMG510）获得美国FDA批准上市，成为全球首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌药物，正式宣告KRAS致癌基因的不可成药性终结，引发学术界和产业界轰动，也吸引了越来越多的企业投身这一细分赛道，国内也不例外。
目前国内暂无同靶点药物获批，除了GFH925外，在研药物还有益方的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286等。
益方生物D-1553
D-1553是益方生物自主研发的KRAS G12C突变的口服抑制剂，针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等晚期实体肿瘤。在临床前研究中D-1553显示出优异的选择性及肿瘤抑制效果。
D-1553于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。在此之前，益方生物已经于去年10月在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了D-1553的I期临床试验，目前进展顺利。
加科思药业JAB-21822
JAB-21822是加科思药业自主研发的小分子抗肿瘤药，将用于治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。JAB-21822是KRAS G12C抑制剂中潜在的"best-in-class"项目，在内部头对头的研究中，与同类相比具有更强的口服生物利用度和系统药物暴露，拥有更好的药代动力学特征和耐受性。
JAB-21822继在美国获批临床后，已于5月27日在中国获批临床。将在中国和美国展开针对非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤的肿瘤患者的多中心临床试验，计划今年下半年启动患者入组。
贝达药业BPI-421286
BPI-421286 是贝达药业拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的共价不可逆 KRASG12C口服小分子抑制剂，拟用于治疗KRAS G12C突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。
临床前数据显示，BPI-421286 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 KRAS G12C 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 KRASG12C 突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。BPI-421286 有望提供一种新的分子靶向治疗方法，使携带 KRAS G12C 突变的肿瘤患者受益。
2021 年 1 月，公司向NMPA递交了 BPI-421286 的药品临床试验申请并获受理。
需要注意的是，KRAS G12C只是KRAS基因突变的一种。KRAS G12C基因突变，在整个KRAS患者群体中的占比并不大。尽管国内对于KRAS G12C的研究如火如荼，然而fast-follow模式均聚焦在KRAS G12C靶点，适应症相对集中，赛道呈现同质化特征。而围绕KRAS G12C突变体之外其他KRAS突变体的靶向疗法，诸如G12D、G12V、G13、G61等突变体，这些不同种类的KRAS突变加起来，占到了所有肿瘤的20%~30%，全球尚无针对其它KRAS突变体的靶向疗法进入临床。
参考来源：
1.Timothy F Burns, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam. Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: One Mutation at a Time, With a Focus on KRAS G12C Mutations. 2020 Oct 26; JCO2000744. doi: 10.1200/JCO.20.00744.
2.Yang A, Li M and Fang MZ. The Research Progress of Direct KRAS G12C Mutation Inhibitors. Pathol Oncol Res. 2021 Apr 23;27:631095.doi: 10.3389/pore.2021.631095.
3.NMPA官网。
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