制备 | 概述微球注射剂的产品开发现状
微球是药物以溶解状态或者分散在如明胶、高分子多肽、蛋白等高分子材料基质中，后经处理、固化而形成的实心微小球体，其实质为骨架型固体物。根据制备方法或用途的不同，其大小不一，通常在1~300μm之间。微球技术的出现可追溯到20世纪70年代中期，近年来，随着工业药剂学的发展以及新型药物递送系统的出现，微球注射剂成为药学领域关注的重点。微球注射剂具有以下优点：1）掩盖药物不良气味及口味；2）提高基质中化合物的稳定性；3）根据药物临床需求，采用不同的材料所制成的微球，可以实现对药物释放速度和程度的调节；4）可使药物富集于靶组织或者靶器官，从而提高治疗效果，减少毒副反应的发生；5）将具有生物活性的细胞和成分包裹在微球内，可使其具有更好的生物相容性。
微球的载体材料选择
目前制备微球所用的载体材料多为生物可降解物质，可大体分为天然聚合物和合成聚合物两类：天然聚合物价格低廉且来源广泛，可分为多糖和蛋白质类等，如壳聚糖、海藻酸盐、明胶、白蛋白等。天然聚合物对纯化有着较高的要求，当作为微球辅料用于大批量生产时较难保持批次间严格的质量标准。常用的合成聚合物可分为聚酯、聚酸酐、聚酰胺等。相比之下，这些合成的聚合物材料可以通过人为控制聚合制备工艺，从而保证药用辅料级别的质量，并且当作为载药微球的骨架材料时，可以通过改变黏度及分子量等参数，进而灵活地控制载药微球的降解速度，以调节所包埋药物的释放速率。因此，化学合成的可生物降解聚合物是微球研究及生产原料的主要来源。
合成高分子材料中应用最广泛的聚乳酸-聚羟乙酸（PLGA)）和聚乳酸（PLA），是被FDA批准用作手术缝合线、心血管支架、控释药物涂层的高分子材料，具有良好的生物相容性、无免疫反应、安全性高，同时可通过改变两单体比例及聚合条件来调节聚合物在体内的降解速度，达到缓释药物作用，被广泛用作注射用微球、微囊、埋植剂等的骨架材料。
微球制剂的制备方法
对于微球的制备方法不能一概而论，具体的处方和制备方法需根据所选用的聚合物材料和药物的理化性质、剂量以及最佳释放行为来选择。微球制剂的典型制备方法主要有3种：乳化法、喷雾干燥法及相分离法。这3种方法都有相似的初始工艺步骤，首先将药物的水相溶液加入到有机溶剂和聚合物形成的油相溶液中，经过乳化形成油包水初乳。然后将第一步形成的乳液分别按乳化法、喷雾干燥法和相分离法，得到不同类型的微球。
微球注射剂的产品开发现状
微球注射剂近年来发展非常迅速，在药物递送系统中正发挥其独特的作用，有应用于传统化药，如利培酮、纳曲酮，盐酸米诺环素，也有应用于蛋白质、多肽等生物技术药物，如奥曲肽等。重组人生长激素微球Nutropin Depot是全球首个蛋白微球制剂，由基因泰克和Alkermes公司联合开发，于1999年FDA批准上市，但是因为生产成本过高，于2004年退市。已上市的微球制剂中研究最成熟的是黄体激素释放激素激动剂及类似物，包括亮丙瑞林、曲普瑞林。此类药物在临床上主要用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤、中枢性性早熟等疾病。其他研究较成熟的还包括生长抑素类似物，临床上用于治疗肢端肥大症，已上市的品种有奥曲肽、兰瑞肽，帕瑞肽。目前，微球注射剂以其长效缓释的优越特性受到了日益广泛的重视和应用。
亮丙瑞林微球：亮丙瑞林是一种促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，亮丙瑞林微球由武田公司开发，商品名为Lupron Depot，于1989年获得FDA批准，用于前列腺癌姑息治疗，随后相继获批用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤和儿童中枢性性早熟。亮丙瑞林微球已经做到每6个月1针，相比于每日1针的普通制剂，患者顺应性得到极大的改善。除了Lupron，全球有多家公司仿制或开发了亮丙瑞林微球，代表产品有欧洲的Lutrate Depot，我国的贝依和博恩诺康等。
曲普瑞林微球：曲普瑞林也是一种GnRH类似物，是妇科疾病和前列腺癌常用的药物之一。曲普瑞林微球最早由Debiopharma公司开发，美国商品名为Trelstar，于2000年获得FDA批准用于前列腺癌姑息治疗，Trelstar是一种使用挤出法制备的微球，疗效最长可持续24周。2017年，FDA又批准了一种曲普瑞林微球产品Triptodur Kit，用于儿童中枢性性早熟治疗。
艾塞那肽微球：艾塞那肽是全球首个获批上市的胰高血糖素样肽-1类似物，具有降糖效果显著、副作用小的特点，但须每日2次长期注射给药。艾塞那肽微球（Bydureon）由Alkermes和Amylin公司共同开发，于2012年获得FDA批准用于2型糖尿病治疗。艾塞那肽微球的上市，将每日2次的给药频率降低到每7日1次，患者的顺应性得到很大的增强。临床试验数据显示，每周1次的艾塞那肽微球降糖效果不仅显著优于每日1次的艾塞那肽注射液，而且还可以与利拉鲁肽媲美。
奥曲肽微球和帕瑞肽微球：奥曲肽微球（Sandostatin Lar）是诺华的拳头产品之一。奥曲肽是一种生长抑素类似物，是肢端肥大症、类癌、胃肠胰分泌肿瘤的特 效药物，但消除半衰期只有1.7~1.9h，须每日注射3次，患者顺应性非常差。制成微球后，给药周期延长至4周，优势非常明显。在奥曲肽之后，诺华又研发了帕瑞肽（Signifor Lar）于2014年被FDA批准用于肢端肥大症治疗。
利培酮微球：利培酮微球（Risperidal Consta）由Alkermes和强生共同开发，是第一个长效非典型性抗精神病药，用于精神分裂症和双向情感障碍的治疗，于2003年获FDA审批上市，利用微球技术，利培酮给药频率从每日1~2次，降低到每2周1次。
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作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。
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