研发 | 阿斯利康AZD5305获批临床，PARP抑制剂前景如何？
9月7日，CDE官网显示，阿斯利康的 PARP1 选择性抑制剂获批临床，用于晚期恶性实体瘤。这是一款PARP1选择性抑制剂，相较于阿斯利康已上市的 PARP1/2 抑制剂奥拉帕利，AZD5305有望克服已上市 PARP 抑制剂的副作用。
提到PARP抑制剂，就不得不提"合成致死"概念。合成致死（synthetic lethality，SL），其概念是从模式生物的遗传研究中发现和提出的。Synthetic在古希腊语中意思是两个实体形式组合成一个新的东西，因此合成致死可以定义为当A基因和B基因当中任何一个基因发生突变仍有生存能力，但是当两个基因同时发生突变就会引起死亡。
PARP，即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase），是一类存在于真核细胞中催化聚 ADP 核糖基[poly(ADP-ribose)，PAR]化的细胞核酶，属于一种关键的DNA修复酶，包括 PARP1、PARP2、PARP3等18个成员，在DNA损伤应答与修复、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等方面具有重要作用。PARP抑制剂是"合成致死"这一抗肿瘤理念运用于新药开发最成功的案例。
PARP抑制剂作用机理
（来源：Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jan;12(1):27-41）
PARP抑制剂市场前景广阔
目前，全球共有5款PARP抑制剂获批上市，分别为奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼和氟唑帕利。
根据PDB药物综合数据库显示，2020年样本医院抗肿瘤药物销售总额中，靶向小分子药物占比为25.65%，是所有分类中占比最高的大类，高于抗代谢药和植物药。而在靶向小分子细分领域内，PARP类抑制剂占比仅3%。虽然暂时看来这一比例较低，但是考虑到PARP是近几年才刚刚兴起的靶点，尤其在中国进行商业销售的历史也较短，获批的适应症更是只有卵巢癌一项，故而认为PARP抑制剂类药物的时代才刚刚到来，未来的潜力无限。
PARP类抑制剂作为靶向小分子药物界的新秀，可供参考的销售数据不多。2018年，由英国阿斯利康公司研发的奥拉帕利才成为第一款PARP抑制剂类抗癌药进入中国大陆，也是销售历史最长的一款PARP抑制剂。以它为例，看看市场的接受度如何。
奥拉帕利在2018-2020年间的年销售额（样本医院）
（图片来源：PDB药物综合数据库）
从上图不难看出，奥拉帕利在短短三年间销售额就实现了飞跃性增长，尤其是2020年初进入医保后销售额翻了约45倍，市场需求被进一步释放。事实上，根据弗若斯特沙利文报告，预计至2030年，PARP抑制剂全球销售额有望突破123亿美元，中国市场销售额将达44亿元。
AZD5305--开创安全新高度
PARP 抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非疗效所必须。因此，阿斯利康设计了选择性抑制剂 AZD5305，旨在克服已有 PARP 抑制剂的副作用，构建下一代 PARP 抑制剂。
去年年底，阿斯利康开展了一项Ⅰ期研究，探索AZD5305作为单一疗法或与抗癌药物联合治疗晚期实体恶性肿瘤。研究发现，AZD5305仅在BRCA突变细胞中造成DNA损伤积累，而对BRCA野生型细胞无害；在动物实验中，AZD5305 0.1 mg/kg剂量的抗肿瘤活性与奥拉帕利100 mg/kg剂量相当，且其抗肿瘤活性在停止用药后仍能持续存在。此外，基于AZD5305对PARP1捕获的高度特异性，大鼠模型中未发现其会导致血液学毒性，即使与卡铂联用，大鼠的血小板数量也能得以保存；且与奥拉帕利联合治疗方案相比，AZD5305联合治疗时大鼠的红细胞计数恢复更快。由于具有更高的特异性，AZD5305有望降低PARP抑制剂的安全性风险，优化PARP抑制剂的治疗范围，为化疗和靶向药物联合治疗提供新的机会。
基于这些令人鼓舞的数据，AZD5305 有望成为较其他 PARP 抑制剂具有更强疗效和安全性的下一代 PARP抑制剂，且具有作为单一疗法和组合疗法的多种临床开发选择，被视为阿斯利康重磅炸 弹奥拉帕利的潜在继任者。
未来5年，全球或将有更多PARP抑制剂上市，PARP抑制剂的适应证也将不断拓宽。如此情形难免令人好奇，PARP抑制剂赛道的角逐将会掀起怎样的"血雨腥风"？让我们拭目以待。
参考资料：
1. vande Laar, R., et al., Cytoreductive surgery followed by chemotherapyversus chemotherapy alone for recurrent platinum-sensitive epithelialovarian cancer (SOCceR trial): a multicenter randomised controlledstudy. BMC Cancer, 2014. 14: p. 22.
2. Fauzee,N.J., J. Pan, and Y.L. Wang, PARP and PARG inhibitors--newtherapeutic targets in cancer treatment. Pathol Oncol Res, 2010.16(4): p. 469-78；
3. PDB药物综合数据库。
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