寻找老年痴呆症的新线索 阿尔茨海默病中被忽视的第三种聚集

加州大学研究人员在阿尔茨海默病的患病神经元中发现了一种被忽视的碎片化tau蛋白质聚集，tau碎片可能与疾病进程有关，tau碎片和切割酶都可能为治疗老年痴呆提供新的药物靶点。

阿尔茨海默病患者的脑组织样本，tau蛋白碎片呈现绿色和青色斑点，图片来自加州大学

几十年来，科学家们一直在努力了解阿尔茨海默病(AD)，这是最常见的一种痴呆症。它是由β -淀粉样蛋白团块或tau蛋白缠结损伤大脑引起的吗?或者这些分子垃圾堆是其他东西出错的结果?

加州大学旧金山分校的一个多学科研究小组发现，一种尚未被充分研究的tau蛋白——碎片化的tau蛋白——在阿尔茨海默病大脑的恶化部位也大量存在，可能是更好地诊断和治疗该疾病的一种手段，这为检测和治疗这种疾病提供了有希望的新途径。这项研究发表在6月2日的《神经病理学和应用神经生物学》杂志上，由加州大学旧金山分校药学院的Michelle Arkin博士(药物化学系系主任)和Lea T. Grinberg博士(医学院教员)共同领导。

该团队研究了来自加州大学旧金山分校神经退行性疾病脑库的37名患者捐献的脑组织，并发现了AD患者大脑中带有tau蛋白碎片的神经元——在此之前，科学家们的研究工具有限，只能检测与AD相关的tau蛋白的全长版本：磷酸化tau蛋白，这些带有tau蛋白碎片神经元被忽视了。已知积累的磷酸化tau蛋白存在于受阿尔茨海默病影响的神经元中，形成其特有的破坏性缠结。但迄今为止，用药物靶向这种类型的 tau 蛋白的努力都没有成功。新的研究发现这些积累的 tau 蛋白有毒缠结中的神经元也包含了这些 碎片tau蛋白，实验表明，这种形式的 tau 碎片可能对阿尔茨海默氏症的神经退行性变和认知能力下降有很大贡献。

除了在AD或另一种痴呆症——匹克氏病(Pick's disease)患者的脑组织中发现了tau蛋白碎片，在其他与tau蛋白有关的痴呆症中几乎检测不到这种截短的tau蛋白碎片，这表明测量脑脊液中的tau蛋白碎片可能是更准确地区分相关疾病、诊断或分期疾病的一种方法，可能有助于区分活着的患者的痴呆症，这目前并不容易做到。研究人员希望这些观察结果能够为AD提供更好的检测方法，甚至是一种有效的治疗方法。

Grinberg说:“只观察磷酸化tau的变化，我们忽略了很多病理过程。”研究人员发现，tau 蛋白被caspase-6分解成碎片，积聚在阿尔茨海默病患者的大脑中，可能在与这种疾病相关的退行性进展中发挥作用。它与其他早期药物开发重点的 tau 积累不同。tau蛋白质碎片和将蛋白质切成碎片的caspase-6酶可能是有希望的药物靶点。

Arkin开发了用来在大脑中可视化tau蛋白碎片的抗体，现在他正在与他的药物化学同事Adam Renslo博士合作，开发阻断酶caspase-6的药物——caspase-6负责切割tau蛋白。他们希望通过抑制剂来阻止 caspase-6 切割 tau 蛋白的能力，这可能是治疗这种破坏性疾病的有希望的方法。

“这项研究让我们更好地了解如何使用这些药物治疗阿尔茨海默病，开发更好的诊断测试并确定其他神经退行性疾病可能最好用这些新药物治疗，”她说。

参考文献

Caspase-6-cleaved tau is relevant in Alzheimer's disease and marginal in four-repeat tauopathies: Diagnostic and therapeutic implications