调查显示，阿尔茨海默病研究正在迷失方向

近期的一项综合调查表明，过去30年的研究主要集中于某些生物学通路（特别是免疫和代谢通路），但还有数百条通路与这种疾病有关。

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病。多年来，阿尔茨海默病的研究主要专注于少数病理改变，比如大脑中tau蛋白和β-淀粉样蛋白的异常积累。近期的一项综合调查表明，过去30年的研究主要集中于某些生物学通路（特别是免疫和代谢通路），但还有数百条通路与这种疾病有关。

哈佛医学院医学副教授Winston A. Hide博士领导的团队开展了这一调查，并将结果发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》杂志上。他认为，阿尔茨海默病研究就像一艘超级巨轮，改变其航向和速度需要付出巨大的努力，但这种需求是不可避免的。

“令我震惊的是，尽管过去几十年来对相同的25条或30条通路进行了深入研究，但这些研究并没有带来遗传或功能发现，”Hide博士说。他认为，对单个基因或单条通路的不懈追求几乎没有找到有效的治疗方法，强调需要开始思考通路组合与其表型之间的关系。

令人沮丧的信号

在这项研究中，研究人员对1990年以来发表的20多万篇文献进行了系统评估，以了解与AD相关的生物学通路的广泛性和多样性。然而，AD关联通路的普遍存在令研究团队感到既惊讶又沮丧。在至少五篇文献中，几乎所有的通路（91%）都与AD相关，在100多篇文献中，近一半的通路与之相关。

Hide博士表示，与痴呆关联度最高的通路包括阿尔茨海默病、帕金森病、免疫系统、代谢通路、胆碱能突触、长期抑郁、糖尿病等。他指出，胆汁酸分泌（胆固醇代谢的最终产物）一次又一次地作为AD相关通路出现，但这与大脑中的神经退行性病变有什么关系呢？“这些是我们需要提出的问题。”

对抗AD的通路

他认为，可以根据患者体内“对抗AD的通路”将患者分为不同的亚组。显然，大脑中的斑块水平并不是分类标准。“有些人大脑中的AD病理特征非常严重，但他们并没有生病。他们完全可以正常地思考。”

在近期发表于《Acta Neuropathologica》（DOI: 10.1007/s00401-022-02467-8）的一份病例报告中，研究人员描述了一名有早发性阿尔茨海默病家族史的女性，她在70多岁时仍没有痴呆症，似乎受到APOE3突变的保护。在APOE基因家族中，APOE3是最常见的变异，但通常与AD风险的升高或降低无关。

还有一些人的大脑中也有AD的病理特征，但似乎没有丧失认知功能。这些人成功抵御了这种疾病。“与其去寻找可去除的蛋白质，我们为什么不去仔细找找人体本身采用哪些机制来抵御阿尔茨海默病呢？”Hide博士说。

改变航向

Hide博士及其同事现在采用的方法是以每条通路作为功能单位（而不是基因）来获得答案。他们很快就会发布一份新报告，说明在AD中共激活的通路亚群。有趣的是，他们已经确定了约20条在AD患者中总是被激活的通路，而与他们的病理特征无关。

这种新颖的数据驱动方法将有助于选择最佳的目标通路。他表示，通路的普遍性绝对不是AD所独有的，帕金森病、糖尿病和癌症也存在相同的模式。因此，研究复杂疾病的科学家在开展药物试验时应解决其分子机理。

“对于新一代的AD研究人员，我们需要向他们灌输对教条的怀疑，因为过去的一些理论误导了我们，”Hide博士说。“我们必须适应阿尔茨海默病的艰难事实，才能推动这艘巨轮，使其到达治愈的终点。”

参考文献

Most Pathways Can Be Related to the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease