肠道核心菌群“跷跷板”结构被发现
近日，上海交通大学与美国罗格斯大学“微生物组与人体健康联合实验室”牵头的一项研究成果，在国际学术期刊《细胞》（Cell）在线发表。这项题为《一种可作为健康指征的核心菌群特征》的突破性研究，首次找到了肠道菌群里的核心成员。
研究负责人、联合实验室主任、上海交通大学特聘教授、美国罗格斯大学终身教授赵立平介绍，核心菌群分成两队，构成一个“跷跷板”的结构，一头叫“基石功能群”，另一头叫“病生功能群”。当“基石功能群”占据优势时，人体肠道菌群处在健康状态。当“病生功能群”占据优势且优势越来越大时，预示着人体健康出现问题。这个“跷跷板”存在于所有人群的肠道中，是维护人体健康必不可少的核心菌群。
✦ 核心菌群：健康与疾病的关键
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近年来，大量研究表明，肠道菌群不仅参与消化系统的正常功能发挥，还在维持整体健康中起着关键作用，不亚于人体的一个重要器官。“包括肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、阿尔茨海默病、慢性肾病、肝脏疾病和癌症在内的多种慢性疾病患者都常伴有菌群失调问题。”赵立平介绍。
大量的粪菌移植临床研究和实践表明，将健康人的肠道菌群移植给患者，能够缓解多种疾病的症状。这说明在健康供体的肠道菌群中，存在着维持人体健康所必需的关键功能细菌，这是粪菌移植等技术有临床疗效的根本原因。
学术界把维持人体健康必不可少的所有细菌统称为核心菌群。“核心菌群是健康人应有的细菌种类，缺乏或者缺失会导致菌群失调，可能是推动现代社会多种慢性病流行的重要原因。”这是著名微生物学家马丁·布莱泽所提出的“消失的微生物”学说。尽管核心菌群的重要性已被广泛认可，但科学界尚未对核心菌群的具体成员达成共识。
✦ 研究突破：聚焦稳定的“功能群”
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据赵立平教授介绍，团队此次在核心菌群成员的鉴定上取得突破，主要有三个原因。
首先，研究团队开发了一套全新的、高分辨率的菌群测序大数据分析技术，不依赖现有数据库，对之前没有办法分析的未知细菌，也可以通过追踪其基因组序列来研究它们的生态行为及其对人体健康的影响。
其次，研究团队创新性地借鉴了宏观生态学中“功能群”的概念，认为不同种类的细菌不是单独发挥作用，而是以群体协作的方式“抱团取暖”。通过对细菌的基因组进行网络分析，就可以将肠道细菌按照协作或竞争行为划分成不同的功能群。
最后，受复杂系统研究的启发，研究团队提出，对人体健康具有重要作用的核心细菌功能群应该是非常稳定的，功能群内以及功能群之间的细菌关系不会因为饮食或疾病等环境因素的扰动而轻易改变。
因此，研究团队在寻找核心菌群成员时，没有像其他研究那样，只关注多数健康人共有的细菌种类，而是把目光聚焦在经过了各种环境变化的扰动后，仍能稳定地保持协作或竞争关系的细菌功能群上。
✦ 无惧扰动：141株细菌始终稳定
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研究团队先是将营养干预作为一种环境扰动，寻找能稳定地保持协作或竞争关系的细菌。研究人员对110名2型糖尿病患者进行了3个月的随机对照试验。结果显示，随着糖化血红蛋白水平的变化，患者肠道菌群的整体结构也发生剧烈变化。研究人员对干预前、干预后及1年后随访的3个时间点的粪便样本进行了菌群网络分析，筛选出在不同时间点都能稳定保持协作或竞争关系的141株细菌。
这些细菌构成了两个相互竞争的功能群。在这两个功能群内部，细菌之间保持着稳定的协作关系，类似于“铁哥们”；而这两个功能群之间则维持着稳定的竞争关系，类似于“死对头”。这两个功能群共同构成了一个相互竞争的类似于“跷跷板”的网络结构模型，通过“你升我降”影响人体健康。
为了确认这个“跷跷板”模型中的细菌是否存在于更多疾病类型的患者及其对照组中，研究团队下载了来自5个国家、涵盖7种疾病（糖尿病、心血管疾病、强直性脊柱炎、结直肠癌、炎症性肠病、肝硬化和精神分裂症）的患者原始数据集。分析结果表明，这141株细菌不仅广泛存在于几乎所有患者和健康对照者的肠道样本中，还保持同样的“跷跷板”结构。
“这141株在饮食干预扰动下保持稳定生态关系的细菌是从1854株细菌中发现的。虽然这141株细菌还占不到总数的8%，但在整个肠道的生态网络中却是细菌界的‘社交狂人’，它们与超过85%的其他细菌有生态关系。如果把这部分细菌移除，剩余的细菌几乎都成了孤立的状态，整个生态网络就崩溃了。因此，这两个相互竞争的功能群构成了肠道生态系统的核心骨架，是核心菌群的成员。”赵立平教授说。
在此基础上，研究人员构建了一个不受地域、种族和病种限制的人类通用核心菌群“跷跷板”模型。赵立平教授介绍，发现核心菌群“跷跷板”模型，就像不同实验室的临床试验数据突然学会了同一种语言，可以互相交流了。这无异于菌群研究领域的“车同轨，书同文，行同伦”。
✦ 疾病预测：帮助医生优化治疗方案
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“利用人工智能算法，可以对每个人的菌群进行精准的个性化检测，在肠道菌群移植中，可以对症补菌，而不是‘眉毛胡子一把抓’。这套算法还可以准确预测多种疾病的免疫疗法效果。”赵立平教授说。
考虑到不同患者的菌群失调程度可能影响临床治疗效果，研究团队重点关注了核心菌群“跷跷板”模型在免疫疗法个性化反应预测中的应用。目前，免疫疗法临床试验只能评估群体的平均反应，但无法预测个体的具体反应，许多患者只能盲目接受治疗，可能导致治疗效果不理想。
研究团队将晚期黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、炎症性肠病和类风湿性关节炎的11项免疫治疗临床试验的菌群数据整合为临床治疗数据集，利用“跷跷板”模型预测患者对免疫疗法的个性化反应。结果显示，模型的预测准确率达到了临床应用水平。赵立平教授指出，“跷跷板”模型有望帮助医生在治疗前预判患者对不同疗法的反应，从而优化治疗方案，提升治疗精准度和疗效。
原文刊于《健康报》（2024年10月23日 医视野·学术 版）
作者：健康报记者 王建影 通讯员 冯硕 江倩倩
编辑制作：王建影
审核：谭嘉
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