ICH指南：抗肿瘤药物研究，必须评价QT间期延长的风险|GW-ICC/AHS.21

前言：自2016年中国肿瘤心脏病学发起后，肿瘤化疗的心脏毒性的问题越来越受到重视，药物引起QT间期延长后，有潜在的严重的心律失常问题，如：尖端扭转型室速等。心血管和肿瘤的协作研究对肿瘤患者生命质量有着重要意义。

10月27日，在2021届长城心血管大会上，北京大学第三医院李海燕教授关于抗肿瘤药物造成患者QT间期延长的问题做了报道，并且就抗肿瘤药物在上市前的心脏安全性评价，特别是QT间期的评价详细讲解。这对抗肿瘤药物的说明书以及其临床实验使用都有重要的意义。

ICH指南：新药研发需评价QT间期延长风险

2005年，全球发布了一份ICH指南，这份指南是关于新药研发过程中，在临床前以及非临床必须遵循的要求。

2015年，ICH指南做了一次大的变动，其中最重要的就是：对于非抗心律失常药物，只要参与了体循环，在上市之前就必须定量的对QT间期的延长进行评价。

肿瘤药研究时，不能使用安慰剂，在这种情况下，QT间期延长的评价标准是：肿瘤药物在临床的最高血药浓度下，你跟心电图的基线的去比，这个值不要大于10个毫秒。因为普通心电图1个小格1个毫米是40个毫秒，所以要求研究特别的精确，这是整个ICH监管的一些要求。

在后期大规模的临床研究里边，就不需要特别去关注它，也不需要去严密的去关注心电图的变化，只要常规心电图监测就好。

如果大于10个毫秒，对后期研究就会有一些要求。比如特别对于肿瘤来说，如果我们要大于10毫秒，可能就会写在label上，这种情况要特别关注它的整个绝对值的异常值，还要关注它的临床事件。这是监管特别关注的。

（下图右上角是肿瘤QT间期试验图，横坐标是血药浓度，纵坐标是校正的QT间期QTcf的一些变化。）

全球20%药物导致QT间期延长，其中肿瘤药占1/3

据美国FDA过去的十年里统计，全球大概20%的药物上市的都有QT延长。在所有可致QT延长的药物中，抗肿瘤的药物大概占了1/3，所以我们对上市前评价肿瘤药物的QT延长，以及其导致严重的心律失常有很重要的一个意义。

2020年，美国食品药品管理局（The US Food Drug Administration, FDA）在全球关于ICH指南进行了一场重要的讨论会，ICH指南又做了一些大的变革，而且中国在今年年底或明年年初就会正式的实施新指南。

ICH指南：如何评价肿瘤药物在QT延长是低风险？

肿瘤药在实验过程中不能用安慰剂，也不能说我们在QT研究的一个阳性药墨西沙星也不能用，所以可能也不能用特别超大剂量。这种情况下，如何来评价在临床前，在整个上市前如何评价肿瘤药物在QT延长方面是低风险的，他也在指南里做了三点规定。

Ø  非临床研究中，hERG通道试验和清醒犬的QT研究必须都是阴性。

Ø  肿瘤早期的爬坡实验中，肿瘤药物在最高的血药浓度下，其QT间期的整个的延长的程度要少于10个毫秒。

Ø  有无临床事件：在整个临床研究中，没有看见相关的心血管事件。

同时符合这三点，抗肿瘤药物的label上才能说在QT延长、以及导致致命性的心律失常方面是低风险。

举例：在肿瘤药物的早期的爬坡实验，肿瘤药物最高剂量下，其QT延长不超过10个毫秒，亦没有心血管临床事件。这种情况下，它是不是就可以判定它是一个在对QT延长的一个低风险？

答：不是。因为尽管有临床的研究结果，但没有非临床的研究结果，所以不能判定。如果，同时非临床前的研究的hEGR通道研究和清醒犬试验都是阴性结果，才可以证明这个药物对QT延长导致的致命性的心律失常是个低风险。

国内抗肿瘤药物研发的形势

2007年，中国国家药监部门加入ICH后，我国已经充分实施了80%以上的ICH指南指导原则。E系列的20项中已确定实施时间点有15项（E1-E12，E15-E17）。此前，E14尚未确定实施时间点，E14的实施时间将确定在今年年底或明年年初。

所以，抗肿瘤药物研究必须要遵循ICH的这些指南。

在去年CDE药物评审报告中显示：我们国家过去5年内，创新药的申请还是逐年在增加的，2020年增加的非常明显。2020年审评的创新化学药中：1类创新化学药IND申请694件，较2019年增长40.77%，品种数较2019年增长57.67%。其中有一半以上都是抗肿瘤药物。

所以，肿瘤药对心脏安全性的评价的需求也不断在增加。

难点：C-QTc间期延长临床评价策略

第一、在早期的爬坡试验设计中，一定要把高质量的心电图设计进去，因为这些病人都非常的珍贵，后续也很难再去补救这样的一个研究。

第二、在早期设计时，用什么样的方式去采集心电图？可以holter心电图（24H动态心电图），但我们普通临床的holter心电图不能下线分析，所以对课题分析带来一些困难。所以我个人的建议，用普通的心电图——十二岛的心电图就可以。这样在我们肿瘤科医院里边或肿瘤的专科里边它也可实行。

其次，在采集心电图的时候，要特别注意，我们要在根据药的作用特点，特别是在它的峰值附近，要采集到这样的一个心电图。还有一个因为吃饭等其他活动对心电图呈现都有一定影响，一般我们采集心电图的时候，患者一定要平卧至少要10分钟，才能采集这个图，这样对心率的影响会小一些。

心电图是用于做QT间期的定量分析，那么心电图的每一点要跟药物的血药浓度的采集相匹配。这种情况下，一般我们都是在所有的操作开始先采集心电图，而且是每一个点的心电图，每一个点要采集三份心电图，一般是在两分钟内采集三份心电图，这就是主要的一个主要的一些注意点。

第三、取到了心电图之后，我们会用定量药理学建模的技术，去建立血药浓度和QTc之间的关系，来回答在最高的浓度下，用药后QTc是不是延长了10个毫秒，这需要专科的专业人员去做，这也是按照相应的类似指南的要求去做。

如果我们在这个过程中可能还有一些其他的问题，到时候我们再可以去看一看指南，我们国家也很快实施指南。抗肿瘤药物在上市前，特别是创新药上市前，可能有潜在的QT延长引起的间断扭转室速的可能。所以我们必须按照监管，去定量的评价QT延长的情况。

Q&A

加入ICH后，在一个种族做了药物导致QT间期的研究，在其他种族还需不需要做了？

不需要做，只要在一个国家、一个种族做了，就不需要重复做。这样的数据在不同的监管都是被认同的。

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来源：医学论坛网

作者：舒雅

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