2022年10月18日，罗氏制药发声明称石药意欧公司侵权，19日，石药集团在港股下跌超过3%。本文将对抗流感新药玛巴洛沙韦寻根溯源，复盘原研的专利布局和仿制药的破局思路，推测本案未来走向。
作者 | 冯伟 北京市通商律师事务所律师编辑 | 又青2022年10月18日下午，罗氏制药在其官方微信公众号发布《针对石药集团欧意药业有限公司玛巴洛沙韦片仿制药获批事宜的声明》，针对10月11日欧意公司仿制药获批事宜，声明该药物受专利保护，若石药欧意公司以生产经营为目的制造、销售或许诺销售仿制药玛巴洛沙韦片将构成侵权，并指责欧意公司的行为对玛巴洛沙韦片的后续研发和商业化工作带来了极大干扰。声明中还提到，对于欧意公司申请仿制药上市的行为，专利权人已经提起专利链接诉讼。
从股市的反馈来看，罗氏的声明打击效果显著，10月19日石药集团（01093.HK）在港股下跌超过3%。20日，石药集团港股涨幅2.09%。
本文将对抗流感新药玛巴洛沙韦寻根溯源，复盘原研的专利布局和仿制药的破局思路，推测本案未来走向。
玛巴洛沙韦是盐野义开发的抗流感药物，从专利申请时间推测，该化合物大致在2014-2015年才被筛选出来。盐野义开发日本和中国台湾地区市场，罗氏享有其余国家和地区的权益。2018年2月，玛巴洛沙韦在日本得到了加速批准并获批上市。2018年10月，美国食品药品监督管理局(FDA)批注其上市。2020年6月10日，Genentech（罗氏旗下公司）和Shionogi Pharma（盐野义）提交了5.1类进口化药申请，之后罗氏提交了多份补充申请。2021年4月27日罗氏原研药获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，同年11月保护具体化合物的专利202110162320.7授权公告，12月进入2021版国家医保目录。原研开发各种加速，国内上市时，具体化合物专利尚未授权；石药欧意的仿制药进展同样神速。2021年4月27日原研药获批，65天后的2021年7月1日，石药欧意提交了4类仿制化药申请，2022年10月11日获批。此处需要说明的是，此处的4类代表申请类型为仿制药（1类创新药，2类改良药，3类境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，4类境内生产的仿制境内已上市原研药品的药品，5类境外上市的药品申请在境内上市），并不是针对平台登记专利的4类声明。
就这样，原研药刚上市一年半，核心专利都还在，仿制药就已经获批了，难怪罗氏感觉不太习惯，需要发个声明。
药品专利，每年无效纠纷五十余次，是非曲折，难以论说。但，业内无不注意到，就是在这个古战场，决定了多少药品和企业的兴衰成败、此兴彼落。所以古来，就有专利断崖之说。
当年我与盐野义踏上征途，开始了二期临床，全球数据一片大好，谈判成功进了医保。真可谓占尽天时，那种勃勃生机、万物竞发的境界，犹在眼前。短短一年半后，这里竟至于有仿制药了么？
目前登记在中国上市药品专利信息登记平台上的专利有3件，专利权人为盐野义，罗氏为上市许可持有人和普通实施许可合同的被许可人。根据专利数据库检索结果，盐野义还布局了以下专利，如果获得授权，则产品可被保护至2039年（注：由于原研在日本2018年已上市，后续专利应为改良剂型，并非当前剂型），预防用途可被保护至2040年。按照一般化学药物的标准看，盐野义已经进行了较为完整的专利布局，后续研发不太容易受到干扰。 | | | |
CN201680081836.6包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物 | | | |
CN201780063164.0含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物 | | | |
CN201880086457.5光稳定性及溶出性优异的药物制剂 | | | |
CN201980038190.7稳定性优良的固体制剂 | | | |
CN202080025834.1用于预防流感病毒传播的化合物和方法 | | | |
盐野义作为原研企业，专利布局中规中矩，可以作为标准教材。目前多项核心专利已授权，化合物专利经过挑战证明了权利稳定，在审专利授权的可能也较大，石药欧意的仿制药只要进入市场，便会遭遇专利侵权诉讼，因此从整体上看，原研仍然可以说优势在我。
之所以被石药欧意偷袭成功，一方面是原研进展过快，上市时后续专利尚未授权，另一方面则是中国处于新专利法实施和专利链接制度建立阶段，部门之间和法规之间的衔接不够紧密，存在可操作空间。
对于盐野义而言，此次被偷袭可能还有意想之外的好处，即专利被“群殴”的风险降低。对于第三方而言，花费上百万去挑战专利，输了钱打水漂，赢了就要跟早有上市许可，占了先手的石药欧意比拼市场推广和成本控制，确实是需要一些勇气的。
作为局外人，我们无法得知当事人的决策过程，本文中通过公开的信息，尝试复盘。根据现有信息，我们无法确定针对ZL201180056716.8的无效宣告请求是否由石药欧意提起。根据经验推断，请求人只针对马库什专利提起无效宣告请求，更像是试图缩小马库什保护的范围，为自身的me too药物排除风险。石药欧意作为经验丰富的大厂，如果确实准备挑战专利，为仿制药上市扫清障碍，应当会对全部相关专利提起专利无效宣告请求，而不是仅针对一件专利提起。因此，本人倾向于认为石药欧意并未提起无效宣告请求。不通过无效宣告，化合物专利又无法规避，那么只能在专利链接制度实施之前打时间差。
2021年 4月27日
原研药获批，但是我们有理由相信，在此之前，石药欧意已经根据日本或者美国的上市药品，获取了前期研究数据，从而有可能在短期内提交仿制药上市申请。
5月18日
中国上市药品专利信息登记平台开始测试， 6月28日登记了玛巴洛沙韦片的专利信息。根据专利法实施时间和中国上市药品专利信息登记平台试运行情况，推知专利链接制度实施在即，赶在规章发布施行前提交申请，即可规避专利声明义务，顺利获批上市。
7月1日
石药欧意提交了仿制药上市申请，没有作专利声明。
7月4日
《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（以下简称“实施办法”）发布和施行，第六条规定化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时，应当针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明。
同日（7月4日）
同日NMPA发布2021年第46号通告，规定即日起，中国上市药品专利信息登记平台正式运行，仿制药上市注册申请时需要提交专利声明。
《中华人民共和国立法法》第九十三条规定：法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。由于“实施办法”和46号通告中没有作出特别规定，因此，对施行之前提交的仿制药申请，不具有溯及力，NMPA不能要求石药欧意补充作出专利声明。就这样，在一通极限操作之下，石药赶上了专利链接制度实施前的最后一班车。罗氏声明中称专利权人已经提起专利链接诉讼，但本人判断这属于虚张声势。根据最高人民法院关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定（法释〔2021〕13号）第三条：起诉应当提交的材料中包括（三）药品上市许可申请人依据衔接办法作出的四类声明及声明依据。即使罗氏或盐野义确实发起了诉讼，很可能因为缺乏石药欧意的四类声明文件而不被受理，或者被驳回起诉。此外，专利链接诉讼的目的在于启动9个月的等待期，如原研方胜诉，仿制药将在所有专利失效之后才能获批。由于石药欧意的仿制药已经获批，罗氏即使胜诉也不能将上市许可注销，提起诉讼没有实质性收益。仿制药申报行为本身并不构成专利侵权，即使罗氏以侵害发明专利权为由诉至法院，也难获支持。石药欧意此次申请时间看似“恰巧”，实则是在特殊的时间节点，根据对立法进度的判断，利用时间差的精准操作，仅供欣赏，不建议尝试。需要指出的是，尽管“实施办法”已经施行，仿制药企仍然有较多的操作空间：假定原研药在1月1日获批上市，药品上市许可持有人根据“实施办法”在1月25日自行登记相关信息。如果仿制药于1月20日递交申请，因平台上没有登记，仿制药企不做任何声明，原研也难以主张权利。
在仿制药已获批的情况下，能否继续独占市场，看起来是比较困扰罗氏的难题。但仔细分析后容易发现，对罗氏而言，当下更值得关心的问题并非是专利战，而是产品推广。2022年上半年，玛巴洛沙韦片销售额1400万，考虑到其每片100-200元的价格，实际销量在10万片左右，相当于普通片剂的一个生产批次，其市场推广仍处于起步阶段。目前，国内市场上的抗流感药物主要是奥司他韦（罗氏：达菲，东阳光：可威，上海中西：奥尔菲）。在《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》中，奥司他韦被列为流感一线治疗方案，2019年销售额近60亿元。在线上销售平台，磷酸奥司他韦胶囊（75mg）平均每粒价格约13元，但是在2022年7月的第7批集采中，奥司他韦最低中标价每粒0.99元，未来有望大幅降价。作为专利药，玛巴洛沙韦片目前定价仍较高，根据某线上销售平台10月19日查询结果，40mg*1片价格为189元，20mg*2片价格为240元。在奥司他韦13元/粒时，按照2粒*5天标准服用需要130元，玛巴洛沙韦片只需在症状出现后48小时内单次服用（40kg至＜80kg 40mg，189元，≥80kg 80mg，378元），相比奥司他韦价格并无显著差别（≥80kg的作者自己都不信）。但是奥司他韦降价之后得一次流感只需要10元，患者很难选择贵几十倍的玛巴洛沙韦片。除非，公众知道罗氏有一种抗流感的新药，虽然贵，但是效果比达菲好得多。最高人民法院关于审理侵害知识产权民事案件适用惩罚性赔偿的解释第三条规定的情形中，包括“被告经原告或者利害关系人通知、警告后，仍继续实施侵权行为的”。通过声明、发函等形式通知，降低他人实施侵权行为的动机；未来如有专利侵权纠纷，也可主张惩罚性赔偿。从这方面看，罗氏的声明属于标准操作，值得其他专利权人借鉴。10月18日的声明，吸引了医药圈和专利权的大量关注，后续可能有更多衍生报道，让公众知道罗氏有一种抗流感的新药玛巴洛沙韦片。发一篇通告起到买热搜的效果，罗氏这波不亏。石药欧意一顿操作拿下上市许可，却不能制造和销售，看似亏掉了前期投入，其实也有收获。第一，未来如果有第三方挑战专利，石药欧意可以坐享其成，或者将上市许可转让变现；第二，未来如有大规模流感流行，需要启用专利强制许可这个从未用过的大杀器，石药欧意作为唯一持有上市许可的国内企业，显然更容易拿到该业务；第三，未来如果罗氏放弃玛巴洛沙韦项目或者罗氏与盐野义反目，石药欧意也可以快速占领市场。
原研和仿制药围绕玛巴洛沙韦片奉献了一场精彩的专利前哨战。医药行业具有特殊性，在专利布局和运营上，有自己独特的玩法。虽然不同公司根据规模和技术水平不同，适合的策略各不相同，特定时期的套路也很难简单复制；但是从本案例中我们还是能够得到有用的启示：做好专利工作，既要脚踏实地，做好专利的撰写和布局，也要抬头看天，关注法律法规和政策变化。