文章解读 | 癌症免疫全景图
1.确立跨肿瘤组织类型和分子亚型的6种免疫亚型;
2.免疫亚型因体细胞畸变,微环境和存活率而不同;
3.分子网络的多种控制形态影响肿瘤-免疫互作;
4.这些分析能为跨癌症类型研究免疫原性提供资源支持。
文章题目:The Immune Landscape of Cancer
研究人员:美国系统生物学研究所等
发表时间:2018.04.17
期刊名称:Immunity
影响因子:17研究背景
研究者对TCGA上包括33种不同癌症类型的超过1万个肿瘤样本进行了大范围免疫基因组分析。在跨肿瘤类别研究中,研究者确定了6种免疫亚型:伤口愈合型、IFN-γ主导型、炎症型、淋巴细胞殆尽型、免疫静默型和TGF-β主导型。这种分型是通过巨噬细胞或者淋巴细胞标记物、Th1对Th2细胞比例、肿瘤间遗传异质性范围、异倍体性、新抗原负荷范围、总细胞图谱、免疫调节基因表达以及预后来确定的。特定驱动变异与跨各型癌症的白细胞水平的低表达(CTNNB1、NRAS或IDH1)或高表达(BRAF、TP53或CASP8)相关。细胞内和细胞外网络(转录、microRNAs、拷贝数和表观遗传)的多种控制形式涉及了肿瘤-免疫间细胞互作,既可跨免疫亚型之间也可在亚型内部。研究者的免疫基因组流程可以用于表征这些异质的肿瘤,并且结果数据可用于为未来靶标研究进展提供资源支持。
研究思路
研究人员分析了全部TCGA肿瘤样本的肿瘤微环境(TME)。首先,全部33种TCGA癌症样本和6种分析平台(mRNA、microRNA、外显子测序、DNA甲基化、拷贝数和反相蛋白矩阵)数据由PanCanAltas统一整理调控。之后,进行了一系列分析。研究人员首先编译了已发表的肿瘤免疫表达特征(Signature),并用它们给非血液癌症类型打分。后续聚类分析的meta分析,确定了典型的免疫肿瘤基因特征,并用于将TCGA肿瘤类型聚类为6组,或者6个亚型。白细胞占比和细胞类型由DNA甲基化、mRNA和图像分析得来。生存模型用于评估免疫亚型与病人预后相关性。新抗原预测、病毒RNA表达、TCR和BCR库推断,以及免疫调节剂(immunomodulator, IM)表达和调控,用于在TCGA肿瘤类型、TCGA确定分子亚型和6型免疫亚型中进行表征,也用于评估免疫遗传性和免疫浸润影响分子间关系。为了评估特定潜在体细胞改变(通路、拷贝数改变和驱动突变)程度,其可能主导TME组成成分,研究人员确定了哪些改变与免疫浸润变更有关,因而也调查了是否性别和祖源预置了个体对特定肿瘤免疫的反应。最后,研究人员试图确定调节免疫对肿瘤反应的潜在细胞内调控网络,以及涉及到建立TME下特定免疫环境细胞外通信网络。
研究成果
1.癌症中的免疫亚型
图1 癌症中免疫亚型 | (A)表达特征模型和免疫亚型的确立;上:癌症免疫基因表达特征分值(行和列)的配对关联一致聚类,盒子中表明了5种模型共享的关联;中:强健可复现的各个模型(列),它们代表基因表达特征,用于聚类TCGA肿瘤样本(行),生成6个免疫亚型C1-C6(彩色圆圈);下:6个亚型(行)中特征打分值分布情况,分线代表中位值;(B)免疫亚型的关键特征;(C)免疫亚型定义的关键免疫特征值;(D)TCGA肿瘤内的免疫亚型分布情况,各个免疫亚型样本中的分布情况已用(A)中颜色标明,条宽表明肿瘤样本数量。
为表征肿瘤内免疫状态,作者给160个免疫表达特征进行了打分,并用聚类分析确定了免疫特征集模型(图1A,上)。5种免疫表达特征——巨细胞/单核细胞、总白细胞浸润(T细胞和B细胞分别主导)、TGF-β反应、IFN-γ反应和伤口愈合——这些强健地重现了免疫特征集的联合聚类,它们被选作用于全部30个非血液癌症类型(图1A,中)聚类分析。这6个聚类结果的“免疫亚型”,C1-C6,是通过5个代表特征打分差异分布(图1A,下)和基于主要样本特征的差异免疫特征(图1B和1C)进行表征的。免疫亚型跨解剖位置以及肿瘤类型,而个体肿瘤类型和TCGA亚型(图 1D)在它们免疫亚型组成上有本质的差异。
C1(组织愈合型)有升高的血管生成基因表达,高增值比例(图1C)和Th2偏向的获得性免疫浸润。主要相关癌症有:结肠直肠癌(COAD)、直肠腺瘤(READ)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、乳腺浸润性导管癌(BRCA)管腔A型、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)经典型和染色体不稳胃肠亚型。
C2(IFN-γ主导型)有最高的M1/M2巨噬细胞极化,强烈的CD8信号,并且和C6一样,有最高的TCR多样性。C2也有高增值比例,主要相关癌症有:高突变BRCA、胃源、卵巢源、HNSC和宫颈肿瘤(CESC)。
C3(炎症型)被定义为Th17和Th1基因升高(图 1C),不能有效节制肿瘤细胞增殖,并且和C5一样,相比其它亚型,有更少的非整倍体和总体细胞拷贝数改变。主要相关癌症有:大多数肾源、前列腺腺癌(PRAD)、胰腺癌(PAAD)和甲状腺乳突状癌(THCA)。
C4(淋巴细胞耗竭型)巨噬细胞特征显著(图2A),Th1抑制,M2高反应。主要相关癌症有:肾上腺皮质癌(ACC)特定亚型、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、肝细胞性肝癌(LIHC)、神经胶质瘤。
C5(免疫静默型)淋巴细胞最少,巨噬细胞反应最高(图2A),M2型巨噬细胞主导。主要是脑低级别神经胶质瘤(LGG)(图1D):神经胶质瘤亚型CpG岛甲基化高表型(CIMP-H),1p/19q编码删除亚型和纤维性星星细胞瘤样(PA-like)型。剩余类型主要在C4型内,IDH突变型在C5多于C4。
C6(TGF-β主导型),是较小的一组,由各癌症混合而成,不在任何TCGA亚型中占主要地位。有最高的TGF-β特征,高淋巴浸润。I型和II型T细胞相同分布。
2.肿瘤免疫浸润构成
白细胞分数(LF)在各免疫亚型(图1C)和肿瘤类型(图2B)中有本质差异。最高1/3LF的肿瘤包括的大多对免疫检查点抑制剂有反应的癌症,如肺腺瘤(LUAD)、LUSC、皮肤黑色素瘤(SKCM)、HNSC和肾透亮细胞癌(KIRC),还有最特别的是LUSC分泌腺、LUAD.6、膀胱尿路上皮癌(BLCA.4)、肾乳突细胞癌(KIRP.C2a)和HNSCC间叶细胞亚型。葡萄膜黑色素瘤(UVM)和ACC有较低LF,神经胶质瘤亚型LF范围相比其它肿瘤更广。
肿瘤间质分数的白细胞比例,ρ,在各肿瘤亚型和免疫亚型(图2C)中有不同差异。有肿瘤浸润淋巴细胞(TIFs)的肿瘤区域的空间分数,是通过数字化TCGA的H&E染色图估计得来,其在各免疫亚型中有不同差异,其中在C2最高(图2D)。
图2 肿瘤免疫浸润构成 | (A)不同免疫亚型中,白细胞分隔的主要免疫细胞分类比例(来自CIBERSORT)。误差线表明了平均值的标准差;(B)TCGA肿瘤类型内的白细胞分数(LF),依中位数排序;(C)两个TCGA代表型肿瘤PRAD(相对于间质低LF),和SKCMTME(间质中高LF)中LF(y轴)比非肿瘤间质细胞分数(x轴),点代表每个肿瘤样本;(D)组织中淋巴区域空间分数,通过数据化病理H&E图片,进行机器学习评估得来。
3.肿瘤免疫反应预后相关性测量
免疫亚型与总生存率(OS)和无进展区(PFI)相关(图3A)。C3有最好的预后,C2和C1则结果不尽如人意,尽管有大量免疫成分组成。C4和C6,它们特征组成更加混合,结果最差。用一致性指数(CI)计算肿瘤和免疫亚型的TME功能定位发现存在相关的预后影响(图3B和3C)。在C1和C2中,高淋巴特征与更好的结果相关。在C3中,任意5个特征中一个升高都会有更糟糕的结果(图3B),也许反应了一个免疫反应平衡状态。在大多数免疫亚型中,当Th17细胞升高一般会有更好的OS,Th1则与更糟糕的OS相关,Th2导向有混合效应(图3C)。肿瘤类型相对于免疫导向有两种行为(图3B)。第一组包括SKCM和CESC,激活免疫通路一般与较好预后有关,而另一组则有相反的行为。
作者用弹性网络Cox比例风险模型(CoxPH),观察并交叉验证了一个生存模型。低和高分肿瘤在验证集中的生存率差异显著(图3D),预测准确性好(图3E)。在Cox模型中合并入免疫特征,与肿瘤类型、阶段和肿瘤类型+阶段适应(图 3F)提高了预测准确率,强调了免疫TME在决定生存率中的重要性。
图3 免疫反应和预后 | (A)免疫亚型的总生存率(OS);(B)5个免疫表达特征分数(图1A)相对于OS的一致性指数(CI),包括免疫亚型和TCGA肿瘤类型,有增高特征分数情况下,红色标记更高风险,蓝色标记则更低。(C)免疫亚型内辅助T细胞分值对于OS的CI。(D)来自免疫特征弹性网络模型的风险分层。肿瘤样本分成发现集合验证集,弹性网络模型用免疫基因特征、TCR/BCR富集和新抗原技术,最优化发现集。KM图展示了应用这个模型到验证集下,高(红)和低(蓝)风险组。(E)弹性网络模型验证集(来自D)预测和结果对比。上:每个样本的病人结果(黑色,存活;红色,死亡)用垂直抖动标注,同时标注有模型预测(x轴)。中:结果的分数密度与他们模型预测对比进行标注。置信区间通过bootstrap替换方法生成。下:LOESS适应的真实结果,对模型预测;窄置信带证明良好的预测精度。(F)阶段和肿瘤类型(组织)的CoxPH模型,有(全模型)或者没有(简化模型)验证集预测与弹性网络模型进行了对比;全模型相比简化模型在所有对比中都显著优胜。
4.免疫反应与体细胞突变多样性的关联
免疫浸润与DNA损伤相关,包括拷贝数多样性(CNV)负荷(同时包括片段数量和基因组改变分数)、非整倍体、杂合性丢失(LOH)、同源重组缺陷(HRD)(图4A)。LF与CNV片段负荷负相关,在C6和C2中有最强相关性,与非整倍体、LOH、HRD和突变负荷负相关,在C3中特别明显。这些结果说明,多重较小的焦点拷贝数量事件,相比于较大事件,对于特定免疫亚型的免疫浸润有不同的影响。特定体细胞突变(SCNAs)影响LF和免疫组成(图4B)。在一些癌症类型中,ITH升高与糟糕的临床结果,或者更低效的IM疗法相关。ITH在C1和C2中最高,在C3中最低(图1C),可能支持了低ITH和高生存率间的关联性。
作者将299个癌症驱使基因与免疫亚型进行了关联,发现了33个特异相关(图 4C)。C1富集的驱动基因有TP53、PIK3CA、PTEN和KRAS。C2也富集这些基因,还有HLA-A和B,以及CASP8,这些可能与免疫逃避机制有关。C3富集有BRAF、CDH1和PBRM1突变,有研究发现病人有PBRM1突变的对IM疗法反应特别好。C4富集有CTNNB1、EGFR和IDH1突变。C5富集的有IDH1、ATRX和ICI,这与其在LGG中优势地位一致。C6只在KRASG12突变富集。23个趋势基因突变与上升的LF相关,要么某几种肿瘤类型,要么全部都有。突变包括TP53、HLA-B、BRAF、PTEN、NF1、APC和CASP8。其它12个事件与低LF相关,包括IDH1 R132H突变、GATA3、KRAS、NRAS、CTNNB1和NOTCH1(图 4D)。
图 4 免疫反应和基因组状态 | (A)LF与DNA损伤量(行)的关联。从左到右:所有TCGA肿瘤;肿瘤类型均值;通过免疫亚型分组。(B)LF关联拷贝数(CN)改变。左:按基因组分区,片段扩增中,观测和预计肿瘤中LF均值的差异。LF均值的显著(FDR<0.01)差异通过黑色帽带标注。右:同样,标注为片段删除。(C)免疫亚型内驱使基因的富集和趋势以及致癌突变(OMs),用倍数富集展示。显著程度用Cochran-Mantel-Haenszel χ2测试检验,以计算癌症类型(白色,无显著关联)。(D)火山图展示了驱使基因和OMs关联的LF改变,既有在跨全部肿瘤“泛癌症”中,还有在标记的特定癌症中。X轴:与LF多元变量关联(B分子),计算了全部肿瘤样本和非同义突变数量。数值大于0表明与LF正相关,反之亦然。Y轴:−log10(p)。显著事件(FDR<0.1;p<0.003)为橙色,否则为灰色。(E) 左:TCGA肿瘤类型(行)内,8个选择的免疫特征(行)与性别相关程度。蓝色标记在女性比男性中更高,红色相反。右:免疫特征和TCGA参与者基因祖源的第一主成分(PC1)间关联程度,反应了非洲祖源程度。蓝色表明来自非洲血统个体数值低。
5.免疫反应与人口和种系多样性的关联
免疫细胞含量和PD-L1表达在性别和祖源上有差异(图 4E)。
6.免疫原性调查
从SNV和indel突变能预测出与MHC蛋白(pMHCs)结合并介入抗肿瘤获得性免疫的多肽。pMHCs(新抗原负荷)的数量在不同免疫亚型有差异(图 1C),与LF在肿瘤和免疫亚型关系见附件附图S4 I-K。
大多数SNV来源的与MHC绑定的多肽分别能在单个MHC等位基因中发现(89.9%)。点突变生成了99.8%的独特pMHCs,剩余0.2%来自位于不同基因位点让位于相同多肽的区别突变(图5A)。最常见的突变来自循环突变基因(BRAF、IDH1、KRAS和PIKC3A为SNV,TP53和RNF43为indels)(图 5B)。
癌症睾丸抗原(CTA)总体表达和个体CTAs,在免疫亚型中各有不同,其中C5表达最高,C3最低(图1C)。
作者的研究表明,pMHC负荷和病毒内容影响免疫细胞构成,而CTAs在免疫反应中效果不一致。进一步的是,pMHC负荷对预后的影响是疾病特异的,并被免疫亚型所影响
其它具体见原文献和附件附图S5A-C。
图 5 肿瘤-免疫接触面 | (A)与变异数量相关的pMHCs数量分布;来自>40突变的4个pMHCs被标注了。(B)共享pMHCs表达的肿瘤数量。来自人口中频数最高的pMHCs的已知癌症基因被标注了。(C)BCR(上)和TCR(下)多样性通过香农熵和种族富集度计算而得,并对数转换,并用Z值表示,用于各个免疫亚型。(D和E)共发生的CDR3a-CDR3b(D)和pMHC-CDR3(E)配对为共享的T细胞反应代理。配对,至少在两个样本中有发现,并达到了显著统计值,用抖动标注了出来。X轴和Y轴标识了配对组怎样排外独有,反之在轴上的组则常常分开发现。圆圈尺寸表明配对在多少样本中发现。
7.癌症的获得性免疫受体库
抗体特异TCR和BCR库,由经过扩增和效应分化而来的大量抗原特异获得性免疫细胞组成,对于识别病原和恶性细胞至关重要,可能反映强健的抗肿瘤反应。
作者评估了RNA-seq得来的TCRα和β,以及免疫球蛋白重链和轻链库。平均TCR多样性值随不同免疫亚型而不同,C6和C2最多样(图5C)。作者评估了补体决定区域(CDR3)α和β链,以决定有相同TCRs病人的频率;确定了2813对至少出现在2个肿瘤中的α-β配对(图5D)。同样测试了全部病人确定的206个pMHC-CDR3 α对和196pMHC-CDR3 β对中,特定SNV pMHC-CDR3对同时发生的情况(图5E)。因而,少数病人同有T细胞反应,可能是因为同样的公共抗原。也就是说,相对较少的pMHC和TCR在肿瘤中共有,强调TILs多样的差异之大。
免疫球蛋白重链多样性模式与TCR多样性类似(图5C)。
8.免疫调节剂调控
IMs对于多种IM竞争和对抗的癌症免疫治疗至关重要。为进一步对其进行研究,作者检测了IM基因表达、SCNAs和通过表观遗传及miRNA机制控制的表达。
IMs基因表达(图6A)在不同免疫亚型不同,并且IM表达被肿瘤免疫亚型分割成段,可能表明他们有助于TME成型。亚型中表达最大差异的基因(图6B)包括CXCL10,其在C2中最高表达,还有EDNRB,其在C5最高表达。许多IM基因都有DNA甲基化,例如CD40(图6C)、IL10和IDO10,这与基因表达负相关,说明了甲基化造成沉默。
拷贝数改变影响多个IM,并在不同免疫亚型不同。C1和C2的IM基因扩增或删除频率最高,这与它们的基因不稳定性一致。C3和C5一般则较少有IM基因改变。特别是IMs SLAMF7、SELP、TNFSF(OX40L),IL10和CD40,在C5中相对其它样本较少扩增,而TGFB1、KIR2DL1、和KIR2DL3的删除在C5中富集(图6D)。CD40是C1中最频繁扩增基因。
图 6 免疫调节剂的调控 | (A)从左到右:mRNA表达(中位数标准化后的表达等级);表达对比甲基化(基因表达与DNA甲基化beta只关联);扩增频数(样本分数是IM是在特定亚型扩增,扩增分数是在所有样本);还有免疫亚型中,75个IM的删除分数频数(作为扩展)。(B)各亚型中最大差异的IM基因表达的对数转换分布(通过Kruskal-Wallis检验)。(C)C3中CD40表达与甲基化等级反向相关。每个点代表一个肿瘤样本,颜色代表点密度。(D)每个免疫亚型的样本比例,CD40(上)和KIR2DL3(下)的拷贝数改变。“All”列代表总比例(8461个肿瘤样本)。
9.网络调节肿瘤免疫反应
免疫反应是由肿瘤、免疫和其它间质细胞细胞内分子网络的集合状态,以及包括细胞间直接反应和可溶性的蛋白进行细胞通信的细胞外网络,共同决定的。
通过其它已知资料来源大型细胞外网络,作者确定了达到特定先决条件的相互作用,也就是说在某个免疫亚型中,互动的两个参与方一直出现在样本中,这一点由我们的TME估计得来。作者主要关注于IMs网络。C2和C3的网络,有大量CD8 T细胞,而C3、C4和C6则富集CD4 T细胞。
一个小型的亚网络(图7A),主要关注于IFN-γ,阐明了一些亚型特异的关联性。在C2和C3中,CD4 T细胞、CD8 T细胞和NK细胞与IFNG和CCL5表达相关,这是一个潜在的趋化因子。第二个亚网络(图 7B),主要关注TGF-β,其属于C2、C3和C6网络。跨亚型中,不同细胞类型与TGFB1大量表达相关:CD4 T细胞和肥大细胞在C3和C6中,巨噬细胞在C6中,中性粒细胞和嗜酸细胞在C2和C6中,B细胞、NK细胞和CD8 T细胞在C2和C3中。第三个细胞因子亚网络(图7C)阐明了T细胞配体和受体跨亚型的多样性。CD4和CD8受体分成两组,一个是在C2、C3和C6网络发现的,如PDCD1,另一个是C3中缺乏的;如IL2RA和LAG3,一些T细胞相关配体是亚型特异的,如CD276(C2、C6),IL1B(C6),和VEGFB(C4)。
衍生出的细胞外网络反映了细胞偏好和早期显著激活的免疫通路的免疫亚型性质(图1B),但也提供了一些关于与TME互动的潜在性质,这一点可能有助于塑造同样性质。
下一步研究员使用了两个补充方法,主要调节者(master regulators, MRs)和SYGNAL,来合成泛癌症调节网络,用于形容关联基因事件间到转录调节者,到下游目标基因间,和最终到免疫浸润以及病人存活这一系列的互相作用。两个方法中,体细胞突变用于锚定推断调控关系,也就是说它们可以当成是“下游”通过转录因子(TFs)miRNAs介导的转录改变的根本原因。
这样产生两个转录网络。第一个,MR-泛免疫,这是由26个MRs组成,它们被当作是观测到的基因表达和LF的关联枢纽,与15个推定的上游趋势事件相联(图7D)。第二个,SYGNAL-泛免疫,由17个IMs富集和LF相关的双聚类组成。
AKAP9、HRAS、KRAS和PREX2的体细胞突变,根据MR-和SYGNAL-泛免疫模型显著重叠部分,推测可以调节IMs的活性。在MR-泛免疫模型中,MAML1和HRAS有与26MR最高数量的统计互作。这一分析确定了RAS信号通过复杂作用(图7D),特别是通过与谱系因子VAV1相关联,其可能被MAP2K1调节。同样的,MAML1假说能在癌症中跨通路调节串音,与多个MR相关,包括STAT1、STAT4、CIITA、SPI1、TNFRSF4、CD86、VAV1、IKZF1和IL16。
作者在免疫亚型中确立了假定免疫基因表达的调节者(图7E)。在这些预计中,C1相关的双聚类被ERG、KLF8、MAFB、STAT5A和TEAD2调节。C1和C2共享的调节者有BCL5B、ETV7、IRF1、IRF2、IRF4、PRDM1和SPIB,这与这些亚型中IFN-γ信号通路主导一致。C3被KLF15和miR-141-3p调节;C6相关的双聚类被NFKB2调节;C1、C2和C6共享调节者有STAT2和STAT4。
图 7 免疫反应对肿瘤的预测网络模型 | TME估计和肿瘤细胞特征与现有的生理、信号、调控互作数据,组合起来预测涉及到肿瘤免疫反应的细胞和分析互作。(A)免疫亚型特异的细胞外通信网络,涉及了IFN-γ(IFNG,图形下方),其表达与其同源受体IFGR1和IFNGR2(分别于下方右和左)协调一致,这是在C2和C3中的情况(分别是黄色和绿色箭头;线条厚度表明关联强度);NK细胞(左),已知能分泌IFN-γ,可以在C2和C3中产生IFN-γ,而NK细胞分数与IFNG表达在两型中协调一致。CXCR3已知在NK细胞表达,也有协调一致的等级量,但是只体现在C3中(绿箭头);这是一个大型网络的亚网络,大型网络是通过近似组合已知配体、受体和特定免疫细胞类型间互作构建而成的,包括以上成分协作证据;(B)TGF-β亚网络;(C)T细胞亚网络;(D)主要调控(MR)-泛-免疫网络。网络图展示了26个MR“枢纽“(橙色),它们与15个上游驱使基因(橙色环)显著相关,还包括关联二者的蛋白。谱系因子VAV1(左)推定位一个MR,这是通过组合预测单倍活性和基因表达数据、蛋白互作和体细胞改变得来。VAV1活性与LF相关(关联度用橙色度表示)。HRAS突变(网络中间)与LF改变统计关联。HRAS和VAV1蛋白在已知蛋白-蛋白互作大网络(没有展示)中非常靠近,它们都可以导致蛋白MAP2K1的激活(以点状线相连)。HRAS突变与VAV1活性相关,它们通过记录的蛋白互作进行关联,说明HRAS可以直接管理VAV1的活性。在这张表中,MR节点的尺寸代表它们排名后的活性。红色边界小节点代表突变和/或拷贝数改变基因与一个或多个MR和LF关联,边界的厚度代表相关联MRs的数量;小灰节点是“关联”蛋白。(E)SYGNAL-泛免疫网络的免疫亚型调控者。肿瘤类型(八角形)通过突变(紫色V型)关联到转录因子(TFs,红色三角)和miRNAs(橙色菱形),它们俩能积极调控IMs在与单个免疫亚型(圆圈)关联的双聚类中的表达。这个网络描述了预计的通过体细胞突变(黄色边)联系的肿瘤类型的因果关联和机制调控关系,其能因果相关的调控TFs和/或miRNA是(紫色边)的活性,这样能反过来调控与某个免疫亚型(红色边)关联的基因表达(没有展示)。例如,LIHC的RB1突变(占5%的病人)有显著证据能调控PRDM1的活性,反过来调控与C1和C2关联的基因(因果联系模型可能性至少是备择模型的3倍,p < 0.05)。
文章总结
作者通过在33个癌症类型10,000肿瘤样本上,大范围分析免疫基因组特征。所有肿瘤样本通过多种方法对免疫内容进行了分析,包括估计去卷积基因表达数据和DNA甲基化数据得来的免疫细胞分数,来自突变和HLA分析的新抗原-MHC配对预测,还有来自RNAseq数据的BCR和TCR库评估。免疫内容在免疫和癌症亚型中进行了比较,确立了与TME改变相关的体细胞突变。最后,基于整合已知互作和观测到的关联,作者对可能影响TME和TME上细胞内通信网络进行了预测。
总结来说,6种稳定可复现的免疫亚型被发现可用于包含几乎人类所有恶性肿瘤。这些亚型与预后、基因型和免疫调节改变相关。当我们对肿瘤免疫微环境在预后和对疗法反应的作用了解越来越多,肿瘤的免疫亚型的定义可能对预测疾病结果有至关重要的作用,而不是像现在仅能通过个体癌症类型进行预测。
小编评论
本文最重要的特点是根据各个样本的免疫情况共性分类成6种各有特色免疫亚型,并根据这样的分型,分别从体细胞突变、微环境和生存率与其进行了关联分析。后续同样基于这样的分型,建立了特色网络。以上,作为一个新的角度,可以帮助后续对肿瘤-免疫互作和癌症免疫治疗提供研究资源支持。
解读删减了关注各个类别的肿瘤的具体介绍关联,请对具体类别肿瘤感兴趣的读者参看原文的附录附图。
参考文献:
[1]VésteinnThorsson, David L.Gibbs, et al. The Immune Landscape of Cancer[J]. Immunity, 2018,48(4): 812-830.
本篇转自: TumorDecoder
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