CNS一周论文推荐 | 2018.06.28

科技君说

赶路的时候，总希望有人为自己留一盏灯，有光，有方向，有温暖。

《CNS一周论文推荐》，甄选《Cell》《Nature》《Science》三大刊中，与生命科学相关的文章，助您了解各种疾病、动植物、微生物的最新研究进展和技术突破，及时跟踪最新科研动态，期待成为您科研路上的一盏灯。

第4期解读，供您参考~

本期速览：

《Cell》-2018年6月21日

1. LSD1消融可以促进抗肿瘤免疫反应及免疫检查点阻断

2. 内核膜是核脂滴合成的代谢活跃区域

《Nature》-2018年6月20日

3. 早期胰腺癌患者外分泌功能的改变会导致脂肪的消耗

4. 基于功能宏基因组分析发现微生物视紫红质新家族

5. 密码子特异性翻译重编程促进对靶向治疗的抗性

6. 哺乳动物脂肪库中抑制脂肪合成的基质细胞

《Science》-2018年6月22日

7. 磷酸化蛋白组学阐明大脑中G蛋白偶联受体（GPCR）的信号转导

8. 大脑常见疾病的共有遗传性分析

9. 酗酒的分子机制

《Cell》

1

标题：

LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade

LSD1消融可以促进抗肿瘤免疫反应及免疫检查点阻断

关键词： 

组蛋白去甲基化酶、ERVs、RISC、免疫反应、癌症治疗

主要内容：

基因表达普遍受染色体调节因子调控，一旦出错，就可能导致癌症。本研究表明，癌细胞中组蛋白去甲基化酶LSD1的消融，可以增加内源性逆转录病毒（ERVs）等重复元件表达，减少RNA诱导沉默复合物（RISC）表达。值得注意的是，这些反应会导致双链RNA (dsRNA)的应激和1型干扰素的激活，从而刺激抗肿瘤T细胞免疫，抑制肿瘤生长。此外，LSD1的缺失会增强肿瘤的免疫原性和T细胞浸润，诱导检查点阻滞性小鼠黑色素瘤对抗PD-1治疗的显著反应。并且，TCGA数据分析显示许多人类癌症中的LSD1表达都与CD8+ T细胞浸润呈负相关。总而言之，本研究发现LSD1是抗肿瘤免疫和免疫治疗的有效抑制剂，表明LSD1抑制和PD-(L)1阻断的联合使用，很可能是一种新的癌症治疗策略。（解读：刘青峰）

刊发时间：

2018年6月21日

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30715-3

2

标题：

The Inner Nuclear Membrane Is a Metabolically Active Territory that Generates Nuclear Lipid Droplets

内核膜是核脂滴合成的代谢活跃区域

关键词： 

内核膜 、内质网 、核脂滴 、脂质代谢、转录因子

主要内容：

包裹着基因组的内核膜（INM）与外核膜（ONM）融合形成核膜。外核膜ONM相邻于细胞内合成磷酸的主要场所——内质网（ER）。与ER和ONM不同，INM代谢活性相关证据目前还有所欠缺。本研究中发现了INM可以进行脂类代谢、具有强适应性的膜区域。酿酒酵母（S. cerevisiae ）细胞通常会为能够促进脂类储存的INM提供相应的酶。脂类储存包括INM上核脂滴的合成和seripin蛋白依赖性的膜桥体介导的脂质交换。本研究鉴定了核脂滴合成的遗传通路以及通路中相关细胞器的功能。总而言之，该研究发现了INM上的代谢与基因组调控的联系，并且这些发现与人类脂肪营养不良症有潜在关联。（解读：陈雨杰）

刊发时间：

2018年6月21日

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867418306597

《Nature》

3

标题：

Altered exocrine function can drive adipose wasting in early pancreatic cancer

早期胰腺癌患者外分泌功能的改变会导致脂肪的消耗

关键词： 

早期胰腺癌、胰腺导管腺癌、小鼠模型 、生存率

主要内容：

恶性肿瘤往往伴随着细胞和生物体新陈代谢的变化。目前认为胰腺导管腺癌（PDAC）与外周组织的萎缩有关，这是一种降低生活质量的代谢综合征，并且已发现其会降低癌症患者的生存率。组织消耗是一种多因素疾病，仅针对特定的循环因子来逆转这一症状，在临床上大多是无效的。本文发现脂肪和肌肉组织的损失发生在胰腺癌的早期阶段。研究人员使用患有胰腺导管腺癌的小鼠模型，在小鼠身体的其他部位接种了胰腺癌肿瘤细胞，发现小鼠并不会出现消瘦现象。这表明这些肿瘤细胞并不在血液中分泌体重减轻因子；相反，它们仅是在胰腺生长时促进组织损耗。随后，研究人员又发现小鼠体内的胰腺外分泌功能的减弱是其脂肪组织减少的驱动因素。接下来，研究人员探究扭转这种体重减轻是否会改善存活。用胰酶的替换的确可以减弱这些试验小鼠外周组织的消耗。然而，这些不再消瘦，理论上身体应该更健康的小鼠的存活率却更低。这些发现使得研究人员想要去进一步发掘体重减轻与人类胰腺癌患者存活率之间的关联。在对782例胰腺癌患者的医疗记录和血液样本进行分析后，研究人员发现患者在确诊胰腺癌时的组织损耗程度与其存活时间不存在关联。该文章揭示了早期胰腺导管腺癌中脂肪组织的消耗原因，并表明早期胰腺癌相关外周组织的丧失可能不会影响患者的生存率。（解读：韩琨）

Fig. Survival of male KP−/−C mice fed the indicated diet. n = 12 per group. Mantel–Cox test, P = 0.02. Unless otherwise indicated, statistical analysis was performed using unpaired two-sided t-tests, data are mean ± s.e.m. and n represents the number of mice that were analysed.

刊发时间：

2018年6月20日

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0235-7

4

标题：

A distinct abundant group of microbial rhodopsins discovered using functional metagenomics

基于功能宏基因组分析发现微生物视紫红质新家族

关键词：

视紫红质，功能宏基因组

主要内容：

生物依赖于视紫红质色素捕捉和感受亮光。视紫红质是一种与视黄醛发色团结合的膜蛋白，它包含两个不同的蛋白家族：type-1（菌型视紫感光蛋白质microbial rhodopsins）和type-2（动物型视紫感光蛋白质animal rhodopsins）。二者有着相似的拓扑结构和7个跨膜螺旋形成的“口袋”结构。视黄醛以质子化的席夫碱（protonated Schiff base）形式与跨膜螺旋上的赖氨酸相连接。祖先序列的大量变异或者相似结构的趋同进化，导致type-1和type-2视紫红质在序列上很少或没有相似性。通过功能宏基因组技术发现一种与type-1相关的全新的视紫红质家族，称为Heliorhodopsins。Heliorhodopsins镶嵌在细胞膜上，其N端朝向细胞质，与type-1和type-2视紫红质朝向相反。Heliorhodopsins光循环周期长于1秒，表明其具有感光活性，其光循环和type-1、type-2视紫红质一样，都伴随着视黄醛的异构化和质子转移，但是质子并不从蛋白中被释放，甚至质子只持续片刻。Heliorhodopsins分布广泛，在古菌、细菌、真菌，以及伴随的病毒中均能检测到。本研究新发现了一个在微生物中广泛存在的光感受视紫红质家族。（解读：彭雪）

刊发时间：

2018年6月20日

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0225-9

5

标题：

Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy

密码子特异性翻译重编程促进对靶向治疗的抗性

关键词：

tRNA修饰、黑色素瘤、抗性

主要内容：

mRNA翻译重编程在癌症发展过程和耐药性中起着关键作用，然而该过程涉及的分子机制仍然知之甚少。在翻译过程中，特定密码子解码需要tRNA的摆动修饰。研究者发现，人类中催化尿苷34（U34）tRNA摆动修饰的酶（U34酶）是蛋白质合成的关键参与者，在黑色素瘤中，该酶是由BRAFV600E致癌基因引发的转化和对靶向治疗的抗性共同诱导产生。研究者进一步发现，表达BRAFV600E的黑素瘤细胞的存活依赖于U34酶，另外同时抑制MAPK信号传导以及ELP3或CTU1或（和）CTU2能杀死黑素瘤细胞。PI3K信号传导途径的活化会显著增加U34酶的表达，并且也是对MAPK治疗药剂产生抗性的最常见机制之一。U34酶通过直接的、密码子依赖性的方式调节HIF1A mRNA的翻译，并且维持高水平的HIF1α蛋白质，从而促进黑素瘤细胞中的糖酵解。因此，抗BRAF治疗的获得性抗性与高水平的U34酶和HIF1α有关。总而言之，研究发现U34酶通过调节特定的mRNA翻译来促进黑素瘤细胞治疗的存活和抗性。（解读：傅涛）

刊发时间：

2018年6月20日

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0213-0

6

标题：

A stromal cell population that inhibits adipogenesis in mammalian fat depots

哺乳动物脂肪库中抑制脂肪合成的基质细胞

关键词： 

脂肪细胞、转录组学

主要内容：

脂肪细胞发育和分化在肥胖症及其并发症的病因学研究中具有重要作用。尽管许多研究已经证明成熟的脂肪细胞是由脂肪干细胞和前体细胞产生，但对于体内其来源和相关特性的了解还不全面。部分原因在于脂肪组织库的高度异质性和非结构化的性质，因此难以使用经典方法，如荧光活化细胞分类技术和基于候选标记基因的Cre-lox系统对其进行分子解剖。本文利用小鼠模型中单细胞转录组揭示了皮下脂肪组织基质血管中脂肪干细胞和前体细胞的不同亚群，并发现了一种CD142+脂肪生成调节细胞。这种细胞可以通过旁分泌的形式抑制机体内外的脂肪生成，在人体中功能非常保守。研究还发现了脂肪调节细胞在脂肪组织可塑性调节上的潜在关键功能，并且这些功能与代谢调控、胰岛素敏感性差异及2型糖尿病有关。（解读：彭丹）

刊发时间：

2018年6月20日

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0226-8

《Science》

7

标题：

In vivo brain GPCR signaling elucidated by phosphoproteomics

磷酸化蛋白组学阐明大脑中G蛋白偶联受体（GPCR）的信号转导

关键词：

磷酸化蛋白质组学、G蛋白偶联受体、信号转导

主要内容：

关于G蛋白偶联受体（GPCR）在其原生环境中信号转导的系统性认知，对低副作用GPCR疗法发展至关重要。研究者以Kappa阿片受体（KOR）作为模型，采用高通量磷酸化蛋白质组学，研究了5只小鼠大脑区域中不同受体激动剂诱导的信号转导。50,000个不同磷酸位点的定量信息，提供了KOR体内信号传导的系统性视角，揭示了药物作用的新机制。 因此，研究者发现雷帕霉素(mTOR)途径的机制靶点被U-50,488H富集，而U-50,488H是一种引起厌恶（典型的KOR介导的副作用）的激动剂。KOR激活期间的mTOR抑制消除了厌恶，同时保留了有益的抗伤害和抗惊厥感受。作者的研究结果建立了高通量磷酸化蛋白质组学作为研究GPCR体内信号转导的普遍策略，从而能够预测和调节行为结果。（解读：王瑞）

刊发时间：

2018年6月22日

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/360/6395/eaao4927

8

标题：

Analysis of shared heritability in common disorders of the brain

大脑常见疾病的共有遗传性分析

关键词：

大脑、常见疾病、病因重叠

主要内容：

大脑疾病可以表现出相当多的流行病学共病，并且常常有共同的症状，该现象引发了对大脑疾病病因重叠程度的争论。研究者根据265,218名患者和784,643名对照参与者的全基因组关联研究的汇总统计，量化了25种大脑疾病的共享基因，并确定了它们与1,191,588个个体的17种表型的关系。其中，精神疾病具有相同的突变风险，而神经疾病间差异却很大，并且神经疾病与精神疾病不同。研究也发现一些疾病与许多大脑表型（包括认知测量）显著相关，另外研究者还进行了大量模拟探究统计力度、诊断错误分类和表型异质性对遗传相关性的影响。这些结果突出了常见遗传变异作为脑部疾病危险因素的重要性，也强调了基于遗传方法在理解病因学方面的价值。（解读：彭丹）

刊发时间：

2018年6月22日

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/360/6395/eaap8757.full

9

标题：

A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward

酗酒的分子机制

关键词：

酒精成瘾、酒精选择的分子机制

解读内容：

酒瘾导致人们更多的选择饮酒，而放弃了健康所带来的益处。酒精成瘾并非简单的精神心理问题，而是一个重要蛋白的缺失。该研究建立了一个唯一选择程序，其中约15％的远亲大鼠选择了酒精而不是高价值的奖励（糖水），并且该比例与嗜酒人群所占的百分比相似。这些动物表现出上瘾的特征，包括强烈的动机去获得酒精和追求这种药物，尽管会有不良后果。该研究发现杏仁核存在极大的基因表达差异，而杏仁核是情绪反应的重要控制中枢。在选择酒精的大鼠的杏仁核内，γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白GAT-3的表达选择性地降低。敲除GAT-3减少转运蛋白的作用后，喜欢甜味超过酒精的大鼠扭转了它们的偏好，开始饮用酒精并最终成瘾。这就证实了在大鼠中GAT-3蛋白的缺失可导致酒精成瘾。分析已故酒精成瘾的人类脑组织中的GAT-3水平时，发现在酒精成瘾的个体中，杏仁核的GAT-3水平低于对照个体。也就是说，人类酒精成瘾同样与GAT-3蛋白缺失脱不了关系。扁桃体内的GABA清除受损导致酒精成瘾，这是科学家在动物模型中发现的适用于人类的重要罕见机制之一，有助于明确酒精成瘾治疗药物的选择，改善酒精成瘾治疗现状。（解读：杨鑫）

GAT-3蛋白在酒精成瘾的大鼠杏仁核中表达降低

GAT-3敲除后喜欢甜味超过酒精的大鼠扭转偏好，最终酒精成瘾

刊发时间：

2018年6月22日

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/360/6395/1321

审核：刘青峰、李瑜琪

编辑：市场部

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