CNS一周论文推荐（2018.11.08）
科技君说
赶路的时候，总希望有人为自己留一盏灯，有光，有方向，有温暖。
《CNS一周论文推荐》，甄选《Cell》《Nature》《Science》三大刊中，与生命科学相关的文章，助您了解各种疾病、动植物、微生物的最新研究进展和技术突破，及时跟踪最新科研动态，期待成为您科研路上的一盏灯。
第21期解读，供您参考~
本期速览：
《Cell》-2018.11.01
1. 胶质母细胞瘤中的N6-甲基腺嘌呤DNA修饰
《Nature》-2018.10.31
2. DYNLL1与MRE11结合限制BRCA1缺陷细胞中的DNA末端切除
3. 骨骼生长板的静止区内有一种独特的骨骼干细胞
4. TDP-43和RNA在再生肌肉中形成类淀粉样肌球粒
《Science》-2018.10.30/2018.11.02
5. 阑尾影响帕金森的患病风险
6. 实验模拟真菌病原微生物进入肠道菌群
7. RSK2 通过激活平滑肌肌球蛋白和Na+/H+交换蛋白以促进阻力动脉的肌源性血管收缩
《Cell》
1
标题：
N6-methyladenine DNA Modification in Glioblastoma
胶质母细胞瘤中的N6-甲基腺嘌呤DNA修饰
关键词：
胶质母细胞瘤、DNA修饰、肿瘤标记
解读内容：
通过DNA的表观遗传修饰可以使癌症的遗传驱动因素失调。尽管目前已知DNA 5-甲基胞嘧啶（5mC）在转录调控中起着关键作用，但其他非典型的DNA修饰的功能仍然不清楚。此研究发现人类组织中新的N6-甲基腺嘌呤（N6-mA）DNA修饰，并且是人类疾病的表观遗传标记，特别是高度恶性的脑胶质母细胞瘤。进一步发现胶质母细胞瘤中的N6-mA水平显著上调，而且其与异染色质组蛋白修饰（主要是H3K9me3）共定位。 N6-mA水平由DNA去甲基化酶ALKBH1动态调节，该酶失活会降低染色质可及性，从而使致癌通路的转录沉默。在患者来源的人胶质母细胞瘤模型中靶向N6-mA的调控酶ALKBH1，可以抑制肿瘤细胞增殖并延长肿瘤小鼠的存活，说明这种新的DNA修饰可以作为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶标。总而言之，该研究结果通过DNA修饰N6-mA揭示了一种新的癌症表观遗传标记。（解读人：傅涛）
刊发时间：
2018.11.01
原文链接：
https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(18)31314-X.pdf
《Nature》
2
标题：
DYNLL1 binds to MRE11 to limit DNA end resection in BRCA1-deficient cells
DYNLL1与MRE11结合限制BRCA1缺陷细胞中的DNA末端切除
关键词：
NORAD、基因组稳定性、拓扑异构酶复合物、RBMX结合位点
解读内容：
限制性DNA末端切除是BRCA1突变癌细胞同源重组受损的关键。本研究通过功能失活的CRISPR筛选，鉴定DYNLL1为DNA末端切除的抑制剂。DYNLL1的丢失使DNA末端切除并恢复BRCA1突变细胞中的同源重组，从而诱导对铂药物和聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂的耐受性。低水平的BRCA1表达与染色体原发性卵巢癌的畸变相关，以及体细胞结构变异的连接序列表明同源重组的减少。具有低BRCA1表达的癌中DYNLL1表达协同减少，使减少基因组改变和增加病变同源性。在细胞中，DYNLL1通过与DNA末端切除机制（MRN复合物、BLM解旋酶和DNA2核酸内切酶）关联而限制DNA的溶核降解。在体外，DYNLL1直接与MRE11结合以限制其终末切除活性。因此，研究人员推断DYNLL1是一个重要的抗切除因子，并影响基因组稳定性和响应DNA损伤化疗。（解读人：曾振华）
刊发时间：
2018.10.31
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0670-5
3
标题：
Resting zone of the growth plate houses a unique class of skeletal stem cells
骨骼生长板的静止区内有一种独特的骨骼干细胞
关键词：
骨骼、生长板、静止区、干细胞
解读内容：
骨骼干细胞通过产生不同的细胞类型来调节骨骼生长和机体平衡，这些细胞类型包括软骨细胞、成骨细胞和骨髓基质细胞。新兴的观念认为存在一种在骨骼伸长过程中具有关键作用的软骨组织，它是一种与生长板密切相关的不同类型的骨骼干细胞。骨骼静止区通过表达甲状旁腺激素相关蛋白( PTHrP )来维持生长板的结构，PTHrP蛋白与从软骨肥大区释放的 Ihh ( 信号传导分子，与动物体形发育相关 ) 信号相互作用，并提供其他软骨的来源。然而，骨骼干细胞的身份以及它们维持生长板结构的方式尚不清楚。研究团队通过小鼠模型揭示，骨骼干细胞在生长板的静止区内的PTHrP阳性软骨细胞中形成。PTHrP阳性软骨细胞表达了一组骨骼干细胞和骨祖细胞标记，并且在培养条件下拥有骨骼干细胞的特性。细胞谱系分析显示，静止区PTHrP阳性软骨细胞长期持续地形成柱状软骨细胞；这些软骨细胞经历了肥大，并在生长板下变成成骨细胞和骨髓基质细胞。增殖区的转运扩增软骨细胞——由未分化细胞的正向信号( PTHrP )和肥大细胞的反向信号( Ihh )共同维持——提供了一条线索，指导研究人员理解静止区PTHrP阳性软骨细胞的命运。总的来说，该研究发现了一种干细胞，它最初是专能干细胞，在有丝分裂后获得多能性，从而揭示了骨骼细胞谱系的可塑性。该研究提供了一种模型，其中专能干细胞及其小生境在形成之初就已经被指定，并通过紧凑的反馈调节系统在整个组织生长过程中保持其功能。（解读人：李瑜琪）
刊发时间：
2018.10.31
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0662-5
4
标题：
TDP-43 and RNA form amyloid-like myo-granules in regenerating muscle
TDP-43和RNA在再生肌肉中形成类淀粉样肌球粒
关键词：
神经肌肉疾病、TDP-43、骨骼肌再生、肌颗粒
解读内容：
神经肌肉疾病包括肌萎缩性侧索硬化和包涵体肌病，其中一个主要组织病理学特征是RNA结合蛋白TDP-43的细胞质聚集。尽管编码TDP - 43的基因TARDBP中罕见的突变会导致蛋白质错误折叠，但大多数患者在TARDBP中没有任何突变。因此，野生型TDP-43的聚集体在大多数患者中是通过未知的机制产生的。该项研究指出TDP-43是正常骨骼肌形成的必需蛋白，在小鼠和人的骨骼肌再生过程中，出人意料地形成细胞质、淀粉样寡聚体，被称之为肌颗粒。肌颗粒与编码肌节蛋白的mRNAs结合，并随着肌纤维的成熟而被清除。虽然肌颗粒在正常骨骼肌再生过程中产生，但肌颗粒也可在体外培养通过TDP-43淀粉样纤维形成并在包涵体肌病小鼠模型中增加。因此，功能正常的肌颗粒的合成增加或清除减少可能是神经肌肉疾病中常见的细胞质TDP-43聚集体的来源。（解读人： 吴姝羽）
Fig. 1 | Myo-granules are increased in multisystem proteinopathy and are capable of seeding amyloid-like fibres. a, Tibialis anterior muscles from uninjured VCP(A232E) mice (top) and uninjured VCP wild-type (WT) mice (bottom) analysed for EdU incorporation into centrally located nuclei and immunostained for A11 and TDP-43. b, Quantification of myofibres with EdU+ centrally located myonuclei, A11 immunoreactivity and cytoplasmic TDP-43 expression in VCP(A232E) and VCP(WT) mice. c, Representative images of purified myo-granules from C2C12 myotubes incubated with or without recombinant TDP-43 and Thioflavin-T (ThioT) reveals the formation of higher-order thioflavin-T+ amyloid-like fibres. d, Plot of kinetics of fibre aggregation determined by thioflavin-T incorporation measured at 10-min intervals. e, Representative TEM images of thioflavin-T+ fibres formed from isolated myo-granules.
刊发时间：
2018.10.31
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0665-2
《Science》
5
标题：
The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease
阑尾影响帕金森病的患病风险
关键词：
阑尾、帕金森病
解读内容：
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的发病机制包括始于肠道的α-突触核蛋白聚集体的积累。本研究确定了阑尾改变帕金森病发病风险和影响发病机制的能力。在涉及160多万人和9100万人年（人年，流行病学术语，100人*10年=1000人年）的两个独立流行病学数据集上，研究发现，在帕金森发作前几十年切除阑尾与帕金森发病风险低相关，对于那些生活在农村地区的人来讲，更是如此，同时也延迟了帕金森的发病年龄。研究还发现，健康人的阑尾含有神经内α-突触核蛋白聚集体和大量PD病理相关的突触核蛋白截断产物，这些产物会在路易小体内积累，是PD的病理标志。人的阑尾组织裂解物能够诱导全长重组α-突触核蛋白的快速裂解和寡聚化。研究还提出正常人的阑尾含有致病式的α-突触核蛋白，这些突触蛋白会影响发展为帕金森病的风险。（解读人：彭丹）
刊发时间：
2018.10.31
原文链接：
http://stm.sciencemag.org/content/10/465/eaar5280
6
标题：
Experimental evolution of a fungal pathogen into a gut symbiont
实验模拟真菌病原微生物进入肠道菌群
关键词：
真菌、微生物、肠道菌群
解读内容：
肠道微生物与宿主之间存在共生关系，但是共生动物-微生物之间的相互作用尚未阐明。通过适应性的引入（adaptively evolving）真菌病原体白色念珠菌（Candida albicans）至小鼠肠道，该试验筛选到一些菌株不仅失去了其致病毒性，而且能够保护新寄主免受各种感染。这种保护与适应性免疫无关，而是依赖于先天细胞因子（innate cytokine）的增加，因此让人联想到“训练免疫力（trained immunity）”。由于微生物和新寄主都能够从相互作用中获益，这种实验体系也许能够直接用来研究控制哺乳动物和真菌之间出现共生的演化力量（evolutionary forces）。（解读人：彭雪）
刊发时间：
2018.11.02
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/362/6414/589
7
标题：
RSK2 contributes to myogenic vasoconstriction of resistance arteries by activating smooth muscle myosin and the Na+/H+ exchanger
RSK2 通过激活平滑肌肌球蛋白和Na+/H+交换蛋白以促进阻力动脉的肌源性血管收缩
关键词：
磷酸化、肌球蛋白、血管直径
解读内容：
当Ca2+/钙调素依赖性肌球蛋白轻链激酶( MLCK )磷酸化肌球蛋白调节轻链( RLC20 )时，平滑肌收缩被触发。然而，来自MLCK-缺陷小鼠胚胎的血管保留了血管收缩能力，这表明存在额外的调节机制。该研究发现p90核糖体S6激酶2 ( RSK2 )也能磷酸化RLC20，以促进平滑肌收缩。在基底血管张力下，活性磷酸化RSK2存在于小鼠抗性动脉中，并且随着肌源性血管收缩或激动剂刺激，RSK2的磷酸化增加。来自RSK2-缺陷小鼠的抗性动脉被扩张，显示出降低的肌原性收缩和RLC20磷酸化。RSK2在体外将RLC中的丝氨酸磷酸化。此外，RSK2磷酸化Na+/H+交换蛋白( NHE-1 )中的一个活化位点，导致胞质碱化和胞内Ca2+增加，从而促进血管收缩。NHE-1的活性随着肌源性收缩而增加，导致RSK2-缺陷小鼠细胞内pH增加被抑制。在受压动脉中，依赖于RSK2的NHE-1的激活与细胞内Ca2+瞬变增加相关，这有望通过增加MLCK活性，促进增加基底血管张力和肌源性反应。因此，RSK2-缺陷小鼠的血压低于正常的同窝小鼠。因此，RSK2介导有助于调节基底血管张力、肌源性血管收缩和血压的前收缩信号通路，并可能成为平滑肌收缩障碍的潜在治疗靶点。（解读人：盛逸飞）
刊发时间：
2018.10.30
原文链接：
http://stke.sciencemag.org/content/11/554/eaar3924
审核：李瑜琪
编辑：市场部
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