突破！跨物种心脏移植，离人类仅一步之遥？ | CNS一周论文推荐（2018.12.13）
科技君说
赶路的时候，总希望有人为自己留一盏灯，有光，有方向，有温暖。
《CNS一周论文推荐》，甄选《Cell》《Nature》《Science》三大刊中，与生命科学相关的文章，助您了解各种疾病、动植物、微生物的最新研究进展和技术突破，及时跟踪最新科研动态，期待成为您科研路上的一盏灯。
第26期解读，供您参考~
本期速览：
《Cell》-2018.12.06
1. 单倍型编辑揭示最具影响性的心血管疾病基因座的作用
2. 应用读-写模块实现表观遗传调控
《Nature》-2018.12.05
3. 猪心脏异种移植后，长期维持其器官功能
4. 脊索动物中发现类似哺乳动物的复杂造血系统
5. 从海马CA2到侧隔膜的回路去抑社会攻击行为
《Science》-2018.12.07
6. 基于神经母细胞瘤机制的临床表型分类
7. 沙门氏持久菌在抗生素治疗期间破坏宿主的免疫防御
8. 膜脂成分对细胞呼吸的粘性控制研究
《Cell》
1
标题：
Unveiling the Role of the Most Impactful Cardiovascular Risk Locus through Haplotype Editing
单倍型编辑揭示最具影响性的心血管疾病基因座的作用
关键词：
单倍型编辑、心血管疾病、诱导多能干细胞
解读内容：
心血管疾病基因座9p21.3是影响冠状动脉疾病（CAD）的重要遗传因素，该疾病占非洲以外人群疾病的10％-15％。此基因座约60kb的单倍型是人类特异性的，并且缺乏编码基因，阻碍了其功能破译。在该项研究中，研究人员从疾病和非疾病个体诱导产生多能干细胞（iPSCs），然后使用基因编辑技术删除该基因座的单倍型，产生血管平滑肌细胞（VSMC）。结果发现，在来源于疾病个体的VSMC当中，与CAD疾病相关基因和通路的转录网络都发生了改变，并伴随着平滑肌细胞异常粘附、收缩和增殖。研究还发现，删除疾病单倍型恢复了VSMC的稳定性，而与9p21.3表达相关的长非编码RNA ANRIL使诱导自非疾病个体的VSMC出现了疾病表型。该研究表明，疾病单倍型倾向于使VSMCs产生与CAD表型相关的细胞状态，并生成新的基于VSMC的CAD疾病基因网络，也证明，用于单倍型编辑的iPSC是人类基因组功能注释的有力工具。（解读：傅涛）
刊发时间：
2018.12.06
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31506-X
2
标题：
Engineering Epigenetic Regulation Using Synthetic Read-Write Modules
应用读-写模块实现表观遗传调控
关键词：
N6 -甲基腺嘌呤、正交甲基化调控、表观、编程
解读内容：
DNA和组蛋白的化学修饰发生在表观遗传程序中，将会引发细胞分化与发育，包含分子读写标记的调控网络将会控制这个过程。在这一基本规律指导下，该项研究应用N6 -甲基腺嘌呤这种在后生动物表观组中不常见的DNA修饰，在哺乳动物细胞中建立了一套正交甲基化调控系统。该系统综合利用N6 -甲基腺嘌呤序列读写相关要素，募集转录调控因子来控制目标基因座。受染色体扩张和表观遗传模型的启发，该研究团队应用这个系统和数学模型来构建调控回路，从而诱发依赖N6 -甲基腺嘌呤的转录状态，促进这种状态相关信号的空间传导，并保持这些状态的表观遗传印记。该项目构建的最小回路能对表观遗传功能进行重新编程，从概念上验证了 “读-写”架构。总的来说，这项研究提供了一个用于表观遗传模型研究的工具包，能在细胞中对表观遗传信息进行编码。（解读：李瑜琪）
刊发时间：
2018.12.06
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31461-2
《Nature》
3
标题：
Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation
猪心脏异种移植后，长期维持其器官功能
关键词：
猪心脏异种移植、免疫抑制、基因修饰
解读内容：
心脏移植是临床上治疗终末期心力衰竭的唯一方法，但人源异体心脏的供应远远不能满足临床需要，转基因猪心脏的异种移植被认为是一种潜在的替代方法。经过基因修饰的猪心脏被移植到狒狒腹部后存活了945天，这些心脏由于敲除了α1,3-半乳糖基转移酶基因，缺乏相应的半乳糖抗原决定簇，能够表达人膜辅因子蛋白CD46及人血栓调节素。该模型显示，在安全免疫抑制情况下，异种移植器官可被受体长期接受，但不能预测移植器官对受体是否可以发挥相应的器官功能。此前，经过25年的广泛研究，狒狒到猪的异种心脏移植术后最大存活期也只有57天，而且仅有一个成功案例。狒狒是最严格的临床前异种移植模型，在该项研究当中，敲除特定基因后能表达CD46和血栓调节素的猪心脏，需非缺血性保存及持续灌注，并控制移植后的器官生长，以此确保受体狒狒中被移植的心脏能够长期维持其功能。异种移植的心脏能在受体中持续维持其功能长达195天，是临床上异种心脏移植的里程碑。（解读：曾振华）
刊发时间：
2018.12.05
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0765-z
4
标题：
Complex mammalian-like haematopoietic system found in a colonial chordate
脊索动物中发现类似哺乳动物的复杂造血系统
关键词：
造血系统、起源、小生境、海鞘
解读内容：
造血是多细胞动物必不可少的生理过程，其核心是造血干细胞（HSCs），而造血干细胞具有多能性和自我更新能力，在动物的一生中产生血液和免疫细胞。围绕脊椎动物造血干细胞的自我更新、分化、生理调节、小生境组成等问题的研究很多，但当前对造血干细胞的起源及其所处的小生境了解依然不足。该项研究描述了海鞘这种被囊类动物的造血系统，它同时具备脉管系统、循环血细胞以及干细胞的生物学和免疫学特性。遗传上相容的海鞘造血细胞之间通过自我识别，形成拥有同一循环系统的天然共生体，而不相容的细胞之间经过自我识别后会相互排斥。该项研究使用流式细胞技术、特定细胞的全转录组测序和各种功能测定，从中鉴定出HSC、造血祖细胞、免疫效应细胞，以及HSC的小生境，并阐明，细胞的自我识别抑制了异源特异性细胞毒性反应。该项研究结果表明，造血干细胞和髓系免疫细胞出现在被囊类动物和脊椎动物的共同祖先中，也表明造血骨髓和海鞘被囊的小生境是同源演化而来的。（解读：李瑜琪）
刊发时间：
2018.12.05
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0783-x
5
标题：
A circuit from hippocampal CA2 to lateral septum disinhibits social aggression
从海马体CA2到侧隔膜的回路去抑社会攻击行为
关键词：
小鼠、锥体神经元、下丘脑去抑回路、社会攻击
解读内容：
众所周知，海马体是一个重要的大脑结构，对我们形成关于人、地方、事物和事件的记忆很重要，但是海马体的输出是如何调节像社会攻击这一类行为的？我们还不清楚。该研究报道，对社会记忆很重要的海马体CA2区的锥体神经元促进了小鼠的社会攻击行为。这种作用取决于CA2对其侧隔膜输出的信息，这种输出会选择性地在攻击前迅速增加。受CA2激活的侧隔膜会激发出一条回路，解除对下丘脑腹内侧亚核的抑制（这里的抑制作用是公认的引发攻击的原因）。精氨酸抗利尿激素这样一种社会激素，通过作用在位于侧隔膜中的CA2突触前神经末梢上的精氨酸加压素1b受体，来促进兴奋性突触传递，从而增强社会攻击。按照这种方式，在动物本性的驱动下，侧隔膜中精氨酸抗利尿激素的释放可以作为一种调控机制，来决定CA2的活动到底是会促成对社交活动的描述性记忆，还是促进动机明确的社会攻击行为。（解读：盛逸飞）
刊发时间：
2018.12.05
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0772-0
《Science》
6
标题：
A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma
基于神经母细胞瘤机制的临床表型分类
关键词：
神经母细胞瘤、端粒维持机制、RAS和/或p53突变、病情管理
解读内容：
神经母细胞瘤是发生于交感神经系统的儿童肿瘤。其临床特点既有肿瘤自发性消退也有致死性进展。为了研究不同肿瘤亚型的分子特征，研究者对416个预处理的神经母细胞瘤进行了基因组测序，并评估了其中208个肿瘤的端粒维持机制。研究者发现，缺乏端粒维持机制的肿瘤患者预后良好，而有端粒维持机制的肿瘤患者的预后则较差。其中具有端粒维持机制，同时具有RAS和/或p53通路突变的神经母细胞瘤患者的生存率最低。在缺少端粒维持机制的肿瘤患者中，无论存在还是不存在RAS和/或p53这些突变，自发性肿瘤消退都有发生。在这些数据的基础上，研究者提出对神经母细胞瘤进行机制分类，这在临床上可能有益于患者病情管理。（解读：莫宗超）
刊发时间：
2018.12.07
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/362/6419/1165
7
标题：
Salmonella persisters undermine host immune defenses during antibiotic treatment
沙门氏持久菌在抗生素治疗期间破坏宿主的免疫防御
关键词：
沙门氏菌、抗生素、免疫系统
解读内容：
许多细菌感染很难治疗，而且容易复发，这可能是由于抗生素耐受持久菌（persisters）的存在。耐受持久菌细胞在体外条件下似乎处于休眠状态，当巨噬细胞摄入沙门氏菌后，也会出现不生长的持久菌（nongrowing persisters），但其生理状态尚不清楚。该项研究显示，在巨噬细胞感染过程中，沙门氏持久菌增加，并保持着活跃的新陈代谢状态。利用SPI-2 type III分泌系统分泌的效应物对巨噬细胞进行重组，这些效应因子抑制促炎性先天免疫反应，诱导抗炎巨噬细胞极化。这样的重组使得沙门氏菌细胞在宿主内存活时间更长。一旦抗生素压力减轻，持续破坏宿主免疫防御系统的持久菌，可能会在复发期间为病原体创造有利条件。（解读：彭雪）
刊发时间：
2018.12.07
原文链接：
http://sci-hub.tw/http://science.sciencemag.org/content/362/6419/1156
8
标题：
Viscous control of cellular respiration by membrane lipid composition
膜脂成分对细胞呼吸的粘性控制研究
关键词：
脂质、生物膜、细胞呼吸、膜粘度
解读内容：
脂质成分决定生物膜的物理性质，并且在生物体之间和生物体内部可能有很大的差异。该项研究表明，具有能量转换功能的生物膜，其粘度在细胞呼吸中有特殊作用。通过脂肪酸生物合成工程获得的大肠杆菌，研究者能控制不饱和或支链脂质的丰度，在10倍范围内滴定测量细胞内膜的粘度。这些流化脂类严格控制着细胞的呼吸代谢，这种效应可以用电子传输链定量模型（模型原理是电子与酶之间的扩散耦合反应）来理解。不饱和脂质也调节了芽殖酵母工程菌的线粒体呼吸作用。因此，电子传输链中的扩散作用可以发挥呼吸膜中脂质成分的进化控制作用。（解读： 杨战功）
刊发时间：
2018.12.07
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/362/6419/1186
审核：李瑜琪
编辑：市场部
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