预测肥胖的健康风险，这个方法更可靠！ | 文章解读
肥胖是当今社会面临的最普遍的健康问题之一。发表在《Cell Metabolism》上的文章，通过对肥胖人群的有效跟踪和研究，更明显地解释了肥胖人群的遗传性状和代谢健康的关系，为后续的医疗健康服务提供了重要指导。
文献ID
文献名称：《Profound Perturbation of the Metabolome in Obesity Is Associated with Health Risk》
期刊名称：《Cell Metabolism》
影响因子：20.565
发表时间：2018年10月11日
主要研究单位：斯克里普斯研究所
DOI:
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.022
文章摘要
肥胖是一种可以通过体重指数（BMI）粗略测量的异质表型，需要一种更精确且简便的表型分类方法，将大量肥胖患者的风险分类，以促进临床护理和药物开发。文章中，研究人员使用非靶向代谢组学和全基因组测序来识别肥胖的代谢和遗传特征，发现肥胖会导致代谢组的深度紊乱；近三分之一的测定代谢物与BMI的变化有关。通过对具有不同健康结果和潜在遗传风险的异常代谢组健康肥胖人群和精瘦人群——特别当比较具有正常BMI且具有与其相反代谢组特征的个体时的代谢组特征鉴定，结果表明具有异常代谢组的个体患心血管疾病的概率会增加2至5倍。因而代谢组分析确定了肥胖在临床意义上的异质性，这种方法可以帮助选择患者进行临床试验。
研究方法
为了理解代谢紊乱与肥胖状态之间的关系，本研究分析了2,396个具有体重指数（BMI）、拟人数据、全身DEXA扫描和代谢组的纵向测量结果与基线遗传风险相结合的个体。
在整个研究过程中，代谢组测定在每个个体最多三个不同时间点覆盖多达1,007个代谢物。研究人员确定了近三分之一的代谢组和BMI之间存在关联，发现代谢物水平可以预测肥胖状态，特异性和敏感性约为80％-90％。与多基因风险评估和BMI的拟人测量相比，代谢组谱是代谢健康的强有力指标。
研究结果
1. 肥胖使代谢组深度紊乱
本部分研究按照获得数据、分析数据、构建模型、模型应用的逻辑进行实验。
首先选取了TwinsUK队列为研究对象（1,969名欧洲血统的双胞胎），并且在Health Nucleus队列的427名无关联的欧洲血统个体的独立样本进行验证。最终从307种差异代谢物中得到与BMI的关联性最强的49种代谢物，主要是脂质（n=23，占两个队列中测定的所有脂质的7.5％）和氨基酸（n=14，占所有氨基酸的9.3％），但也包括核苷酸（n=3，占所有核苷酸12.0％），肽（n=3，占所有肽的12％）和其他类别（n=6）。其中最显著相关的代谢物是尿酸盐，并且通过主成分分析（PCA）检验了上述49种代谢物分布的总体组成（第一主成分占总变异的~20％），发现了复杂的潜在相关性，大多数代谢物随BMI呈线性变化（成比例上升或下降）（图1）。
图1 与BMI相关的代谢物的途径类别
2. 肥胖代谢组学模型的建立
分别用岭回归（ridge regression）分析和套索回归（lasso regression）分析建立了一个模型，可以通过49个与BMI相关代谢物预测个体的BMI（图2）。建立了mBMI的工具的模型，即mBMI是基于代谢组数据对BMI进行预测的模型。并且，采用mBMI（年龄、性别和49-代谢物特征）数据模型，比大多数以健康表型（年龄、性别、HDL、LDL、总胆固醇和总甘油三酯）为依据的数据模型对于BMI的相关性更高。
图2 与BMI相关的变量和通过代谢组预测的BMI
3. 代谢BMI异常值的鉴定和表征
通过Dixon磁共振分析，对mBMI预测模型与实际BMI之间的相关性进行评估。mBMI预测显著高于其实际BMI的个体与肥胖代谢组的肥胖个体的性状相似（图3）。研究结果表明代谢组学可以作为一种有临床意义的工具，肥胖表征的判断是在代谢组学紊乱的背景下分析的，而不仅仅依据BMI。
图3 四个异常个体的Dixon磁共振成像的身体成分概况
本研究还对515个独立的个体的胰岛素抵抗进行定量测量，发现49种BMI相关代谢物中的12种【酪氨酸、丙氨酸、犬尿酸、γ-谷氨酰酪氨酸、1-油酰基-3-亚油酰基-甘油（18：1/18：2）、六种磷脂和葡萄糖】也与胰岛素抵抗显著相关。
4. 肥胖和代谢组临床特征的演变
为验证代谢健康的肥胖个体是否比代谢健康的正常体重个体具有更高的负面健康风险，即是否随着时间的推移变得肥胖，研究依然对TwinsUK队列的1,458名个体，取三个时间点进行了体重测量，在8-18年的跟进过程中，发现那些mBMI高于BMI的人体重增加并且转为肥胖表型（BMI> 30）的可能性稍大一些（图4）。然而，这种关联并不显著，总体而言，个体的mBMI状态随时间保持相当稳定，并且是与BMI变化相关的函数（图4）。
图4 不同mBMI / BMI类别的随时间转化进程
5. 肥胖与心血管疾病的关联
通过跟踪随访研究发现，不同mBMI / BMI组之间患心血管疾病的概率有1.5倍差异，健康代谢组（正常BMI、超重或肥胖）患病率要低于有肥胖代谢特征（mBMI）的个体。对于心血管疾病而言，这一趋势比中风的诊断更加明显。然后，对受试者在第一时间点后发生任何心血管疾病进行了正式的生存分析评估，发现代谢组更健康的受试者会更少或更晚的患心血管疾病（图4 D）。
6. 代谢组与全基因组关联分析
该研究首先检索了已知的导致高BMI的遗传因素，然后通过全基因组测序与肥胖BMI的关联分析得出BMI的多基因风险评分，同时研究了具有最高多基因风险分数的独立个体是否会显著的干扰代谢组学、胰岛素抵抗和DEXA测量值（图5）。结果表明这些数据并不支持多基因风险评分与肥胖表征的准确相关性，但多基因风险评分越高，Android脂肪/gynoid脂肪比率( p = 0.04 )、腰臀比( p = 0.03 )和甘油三酯( p = 0.01 )越高。
图5 遗传风险与BMI相关变量的比较
对肥胖症中罕见变异体【黑皮质素4受体（MC4R）突变】的研究，发现8种不同的MC4R突变，分析发现作为一个群体，MC4R携带者的BMI（p = 0.02）明显高于非携带者，而且他们的舒张压、胰岛素抵抗和体脂率都有明显的升高趋势（图5）。
7. 代谢组差异的遗传学
最后，该研究调查了不同遗传背景的肥胖个体是否与其他肥胖个体有不同的代谢组。线性回归显示，任何单一代谢物和多基因风险或MC4R载体是否突变，在整个人群或仅在肥胖个体之间没有显著的联系。该结果意味着，代谢物不太可能作为解释肥胖潜在基因的中间表型。为了检查编译后的多基因风险评分之外的更具体的信号，研究人员还对用于计算多基因风险评分的每一个变量进行了单独的分析，结果没有发现任何证据表明这些已知的GWAS变异与代谢产物的联系比与BMI本身的联系更紧密，因为大多数个体GWAS变异的影响很小。综上所述，虽然代谢物水平有很强的遗传成分，但大多数发生在肥胖状态下的代谢紊乱是对肥胖的反应，而不是共同的遗传机制。
文章总结
本研究通过多组学分析选取与BMI有关的49个代谢物，作为研究BMI、肥胖、代谢疾病和BMI基因之间关系的有力标志。结合肥胖代谢特征发现肥胖性代谢会增加胰岛素抵抗和心血管疾病风险等肥胖相关疾病的发生。
本研究还表明，肥胖疾病的遗传和代谢健康是分开的，可通过BMI代谢组和基因组的评估为未来肥胖异质性的研究及内表型的治疗奠定了基础。
本文亮点在于选取双胞胎人群队列，可通过基因组和表型代谢组的结合分析，更明显地解释肥胖人群的遗传性状和代谢健康的关系；再者本研究通过基因组、代谢组、影像学相结合的方式研究肥胖与健康的关系，为后续的医疗健康服务提供了重要指导。
参考文献：
CIRULLI E T, GUO L, LEON SWISHER C, et al. 2018. Profound Perturbation of the Metabolome in Obesity Is Associated with Health Risk. Cell Metab [J].
撰稿：杨战功
编辑：市场部
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