皮肤的单细胞研究方向有哪些？9篇平均IF>28文章来解答
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最近，科技君分享了一线皮肤解离的成功经验，收到老师们的诸多好评，反响热烈！但是大家也不禁好奇，皮肤会解离了，但是皮肤在单细胞测序的研究方向有哪些呢？我该如何设计和选取实验样本呢？
其实，这些科技君都替大家考虑到了！接下来，科技君将在下图中简单展示一下皮肤组织的研究方向以及实验材料的选取。
图1 皮肤组织的研究方向以及实验材料的选取
想必看了上述介绍，老师们对皮肤的研究方向有了大致的认识，对皮肤产生了浓厚的研究兴趣。为了帮助老师们更深入地了解皮肤在单细胞领域的研究策略和进展，科技君整理了近年发表的9篇平均IF>28的研究皮肤的单细胞高分文章，带大家一探究竟。
皮肤病
01 不同部位的成纤维细胞亚群决定皮肤自身免疫模式
发表时间：2021年12月
发表期刊：Nature（49.962）
研究设计：10例白癜风患者和5名正常人的不同部位皮肤细胞进行流式分选和高通量单细胞测序，得到50,000多个细胞
研究结论：
白癜风患者中存在更多的杀伤性T细胞，这些T细胞表达更高的IFNG基因，接着发现白癜风患者中响应IFNγ信号的主要是成纤维细胞。成纤维细胞的IFNγ响应通过CXCL9/CXCL10-CXCR3相互作用招募CD8+ T细胞，促进白癜风的发生。不同部位白癜风发病率与其成纤维细胞响应IFNγ的程度正相关，这种响应差异决定皮肤自身免疫模式。
研究意义：阐明了白癜风的病理机制，并解析了白癜风部位特异性病变的分子机制，对白癜风等自身免疫病病理研究和治疗方案的开发提供了重要的参考作用。
Anatomically Distinct Fibroblast Subsets Determine Skin Autoimmune Patterns
DOI：https: //doi.org/10.1038/s41586-021-04221-8
02 人纤维化皮肤病中成纤维细胞的异质性和间充质成纤维细胞的增加
发表时间：2021年6月
发表期刊：Nature Communications（14.919）
研究设计：瘢痕疙瘩、纤维化皮肤和正常瘢痕真皮组织进行了高通量scRNA-Seq，共获得40,655个单细胞
研究结论：
单细胞转录组测序揭示瘢痕疙瘩（一种纤维化皮肤病）中成纤维细胞异质性：成纤维细胞可分为4个亚群：分泌乳头状、分泌网状、间充质和促炎。与正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩中间充质成纤维细胞亚群比例显著提高。功能研究表明，间充质成纤维细胞对瘢痕疙瘩中胶原蛋白的过度表达至关重要。在另一种纤维化皮肤病硬皮病中也同样观察到间充质成纤维细胞的增加，表明这可能是皮肤纤维化的广泛机制。
研究意义：阐述了皮肤纤维化的形成机理，为纤维化疾病治疗提供潜在的靶点。
Single-Cell RNA-Seq Reveals Fibroblast Heterogeneity and Increased Mesenchymal Fibroblasts in Human Fibrotic Skin Diseasesn
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24110-y
03 炎症性皮肤病的致病机理
发表时间：2021年1月
发表期刊：Science（47.728）
研究设计：7名胎儿、5名健康成人、4名过敏性皮炎（AD）患者、3名银屑病患者的皮肤组织，分为表皮和真皮层分别消化后使用流式细胞术分选出特定细胞亚群，进行高通量单细胞转录组测序，共获得超过500,000个单细胞的转录组数据；还分选出CD45+HLA-DR+髓系细胞进行全长单细胞转录组测序
研究结论：
在健康成人皮肤中，该研究确定了角质形成细胞分化的两个轨迹，揭示了保守的迁移性树突细胞（DC）特征。而在损伤性AD和银屑病中，分别鉴定到疾病相关细胞毒性T细胞（Tc IL13/IL22细胞）和Tc17/T辅助细胞17（TH17）细胞。另外患病皮肤中VE3血管内皮细胞上的ACKR1与趋化因子CXCL8与相互作用，促进淋巴细胞募集和血管生成，证明了由Mac2巨噬细胞介导的胚胎发育期细胞程序的重现。
研究意义：构建了健康成年人以及AD和银屑病患者的皮肤单细胞图谱，解析了AD和银屑病的发病机理，突出了皮肤稳态和免疫的动态性质，为皮肤类疾病的临床治疗提供了理论依据。
Developmental Cell Programs are Co-Opted in Inflammatory Skin Disease
DOI：https://doi.org/10.1126/science.aba6500
04 单细胞转录组和空间转录组揭示人鳞状细胞癌组成以及空间位置
发表时间：2020年7月
发表期刊：Cell（41.582）
研究设计：10位病人的皮肤鳞状细胞癌（cSCC）及其对应的正常皮肤细胞进行高通量scRNA-Seq和空间转录组分析，共分离出48,164个细胞用于scRNA-Seq
研究结论：
对比正常皮肤和癌变皮肤细胞组成，发现肿瘤特异性角质形成细胞（TSK），其定位于纤维血管生态位。整合单细胞和空间转录组数据，将配体-受体网络映射到特定细胞类型，表明TSK细胞是细胞间通讯的中枢。研究人员还观察到多种潜在得免疫抑制特征，包括调节性T细胞（Treg）与CD8+ T细胞在肿瘤间质中的共定位。最后，人肿瘤异种移植物和体内CRISPR筛选确定了特定肿瘤亚群富集的基因网络在肿瘤发生中的重要作用。
研究意义：结合单细胞转录组和空间转录组技术等探究皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的细胞组成和结构，构建了cSCC肿瘤和基质细胞图谱和彼此相互作用的空间位置，以及共同参与的基因通信网络，为cSCC的诊断和治疗带来新的思考。
Multimodal Analysis of Composition and Spatial Architecture in Human Squamous Cell Carcinoma
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.039
05 人类皮肤的单细胞转录组鉴定出特应性皮炎中新的成纤维细胞亚群和免疫亚群富集
发表时间：2020年2月
发表期刊：Journal of Allergy and Clinical Immunology（10.793）
研究设计：5名特应性皮炎（AD）患者（4个病变、5名非病变样本）和7名健康对照者的冷冻储存皮肤活检样本，分离出39,042个单细胞细胞进行高通量scRNA-Seq
研究结论：
损伤性AD成纤维细胞（FB）出现新的COL6A5+COL18A1+亚群，可表达CCL2和CCL19细胞因子，与AD特异性LAMP3+树突细胞（DC）亚群上的受体CCR7相互作用，说明损伤性AD中成纤维细胞与免疫细胞的内在联系。损伤的AD中炎性DC（CD1A+FCER1A+）和组织驻留记忆T细胞（CD69+CD103+）增加，其中2型（IL13+）/22型（IL22+）T细胞的比例随着疾病程度加深而提高。综上所述，AD病变的特征在于扩增的2型/22型T细胞和炎性DC，以及可与免疫细胞相互作用以调节淋巴细胞组织和2型炎症的独特炎性成纤维细胞。
研究意义：首次对AD患者与健康对照组的所有细胞类型和分子特征进行全面的单细胞转录组图谱构建。发现AD的关键致病细胞亚群和标志分子，为将来诊断和治疗AD打下坚实的理论基础。
Single-cell Transcriptome Analysis of Human Skin Identifies Novel Fibroblast Subpopulation and Enrichment of Immune Subsets in Atopic Dermatitis
DOI：https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.01.042
皮肤发育
06 人类诱导滋养层干细胞的细胞命运调控机制
发表时间：2020年9月
发表期刊：Nature（49.962）
研究设计：人皮肤成纤维细胞诱导为多能干细胞重编程过程中不同时间点的细胞，进行高通量单核转录组分析
研究结论：
使用单细胞转录组学建立分子重编程轨迹，结果表明体细胞重编程为原始态和始发态多能性细胞遵循不同的、独特的轨迹。此外，可及染色质的全基因组分析显示核心多能性基因调控元件的关键变化，以及染色质可及性随时间的变化。这些数据集的综合分析揭示了在重编程期间呈现滋养外胚层样状态的细胞亚群的存在以及相关的转录因子的作用。基于对编程机制的理解，作者研发了一种诱导滋养层干细胞的新方法。
研究意义：为转录因子介导的人体细胞重编程提供了高分辨率的路线图，解析了滋养外胚层谱系特异性调控程序在重编程中的作用，并推出了体细胞重编程为诱导滋养层干细胞的新方法。
Reprogramming Roadmap Reveals Route to Human Induced Trophoblast Stem Cells
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2734-6
皮肤愈合
07 小鼠皮肤伤口愈合中生物合成支架周围的微环境
发表时间：2021年5月
发表期刊：Science Advances（14.136）
研究设计： 三种表面形貌（随机、对齐和格子）的支架，将它们引入小鼠和大鼠的背部皮肤切除伤口，对照组不接受支架，处理0、7、14天，观察到对齐膜组愈合较快，因此分离对照组和受伤后对齐膜处理7天的受伤小鼠（每组n=4）的全层皮肤细胞进行高通量scRNA-Seq测序，共17,181个单细胞
研究结论：
单细胞转录组测序揭示伤口愈合过程中微环境里不同免疫细胞的组成，突出了体内的细胞异质性。对齐支架处理组中，免疫应答朝着适应性免疫主导阶段发展。在没有成熟T淋巴细胞的小鼠中，伤口没有诱导出毛发新生，表明T细胞对毛囊再生存在调节作用。支架周围的微环境涉及免疫和皮肤细胞的复杂相互作用。
研究意义：这是第一项通过scRNA-Seq探究皮肤支架周围免疫微环境的研究，探索了皮肤愈合时角质形成细胞、成纤维细胞和免疫细胞群的异质性、细胞功能及其相互作用，揭示皮肤愈合和毛发再生的机理。
Dissecting the Microenvironment around Biosynthetic Scaffolds in Murine Skin Wound Healing
DOI：https://doi: 10.1126/sciadv.abf0787
08 单细胞测序揭示小鼠皮肤创伤中成纤维细胞的异质性和骨髓来源的脂肪细胞再生
发表时间：2019年2月
发表期刊：Nature Communications（14.919）
研究设计：小鼠创伤后12天伤口真皮21,819个细胞，使用高通量单细胞转录组测序
研究结论：
通过单细胞转录组测序研究皮肤伤口成纤维细胞的多样性。经分析，伤口成纤维细胞分为12组。伪时间和RNA速率分析显示，一些簇可能代表朝向收缩表型的连续分化，而其他簇似乎代表不同的成纤维细胞谱系，其中一个子集表达造血标志物，表明它们可能来源于骨髓，并通过蛋白质印迹验证了上述猜想。接着通过骨髓移植和基于Cre重组酶的谱系追踪实验，排除细胞融合事件并确认造血谱系细胞产生肌成纤维细胞和稀有再生脂肪细胞。
研究意义：发现皮肤创伤后愈合的机理：伤口愈合时，成纤维细胞表现出高度异质性，并募集有助于脂肪细胞再生的高度塑性的骨髓细胞。这为皮肤的移植和灾后修复提供了理论依据和新的思路。
Single-Cell Analysis Reveals Fibroblast Heterogeneity and Myeloid-Derived Adipocyte Progenitors in Murine Skin Wounds
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-018-08247-x
皮肤衰老
09 人类皮肤老化的单细胞转录组图谱
发表时间：2021年2月
发表期刊：Developmental Cell（12.27）
研究设计：不同年龄健康人眼睑皮肤的9个样本，分为青年（18~28岁）、中年（35~48岁）、老年（70~76岁），进行高通量scRNA-Seq，过滤后共有35,678个细胞
研究结论：
随着年龄的增长，光老化相关变化逐渐累积并增加慢性炎症。参与发育过程的转录因子在衰老过程中经历了早发性下降。此外，抑制成纤维细胞中的关键转录因子HES1和角质形成细胞中的KLF6不仅损害细胞增殖，而且还增加衰老过程中的炎症和细胞衰老。最后，研究者发现HES1的遗传激活或槲皮素的药理学处理减轻了真皮成纤维细胞的衰老。
研究意义：这些发现解释了人类皮肤衰老的机理和基因表达水平的变化，为开发缓解皮肤衰老的治疗策略提供了丰富的资源。
A Single-Cell Transcriptomic Atlas of Human Skin Aging
DOI：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2020.11.002
参考文献：
1.Hay R J, Johns N E, Williams H C, et al. The global burden of skin disease in 2010: an analysis of the prevalence and impact of skin conditions[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2014, 134(6): 1527-1534.
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