蛋白质组学、代谢组学在精准医学研究中的应用 | 分子分型篇
肿瘤分子分型是精准医学中非常重要的部分，通过分子水平的分析技术对肿瘤进行分类，实现肿瘤分类从依赖传统的组织形态学特征转向以分子特征为基础的分子分型，为肿瘤的精准治疗奠定了坚实的基础。
单纯基于基因组测序的分子分型及疾病诊疗，仍面临着临床实践上的诸多窘境。现有研究表明，无论临床使用的肿瘤生物标志物，还是药物靶向治疗的靶点，绝大多数都是蛋白质。因此，利用基因组和蛋白质组等多种组学技术的蛋白基因组（Proteogenomics）来进行更加深入精准的肿瘤分子分型，成为了新的研究热点。而随着研究的逐渐深入，近年来十分火热的代谢组学也成为了肿瘤多组学研究中的重要维度。这一系列的发展为肿瘤疾病更好的诊断、预后、治疗评估、监测的工作和研究奠定了坚实的基础。
探究思路
应用案例
案例研究 1
基于蛋白质组的食管癌分子分型研究[1]
文章：Large-scale and high-resolution mass spectrometry-based proteomics profiling defines molecular subtypes of esophageal cancer for therapeutic targeting. Nature Communications (2021)
关键词：蛋白质组、磷酸化蛋白质组、食管癌、分子分型
食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，在我国的发病率较高。尽管过去几年食管癌的治疗已经有所改善，但死亡率依然很高，因此食管癌的早期诊断至关重要。该研究利用124对食管癌和癌旁组织进行蛋白质组学（TMT蛋白定量分析）研究，其中31对食管癌和癌旁组织还进行了磷酸化修饰蛋白质组学（Label-free）研究，另有295位病人样本进行了组织学分析。
图1 研究流程
蛋白质组学共鉴定到14,252种蛋白质，磷酸化蛋白质组学共鉴定到7,943种磷酸化蛋白质。以蛋白质组学中表达量显著变化的前25%的蛋白质进行无监督聚类分析和分层聚类，研究者将食管癌分为两种亚型：低危S1亚型和高危S2亚型。相对于S1亚型，S2亚型的总体生存期和无病生存期都较短。进一步对定量到的蛋白质和磷酸化蛋白质进行差异分析，S2亚型（vs S1亚型）中显著上调的蛋白质的富集信号通路（如DNA复制、mRNA加工）与肿瘤组织（vs癌旁组织）上调蛋白质的富集信号通路一致，意味着这些通路的变化最终导致了高危S2亚型的发生。
案例研究2
基于代谢组的三阴乳腺癌分子分型研究[2]
文章：Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer. Cell Research (2022)
关键词：代谢组、三阴乳腺癌、分子分型
三阴性乳腺癌是乳腺癌中的一种恶性程度高、复发转移风险大、缺少精准治疗靶点的肿瘤亚型，因此，进行更精准细致的分子分型对于三阴乳腺癌的治疗具有重大意义。
图2 研究流程
该研究通过对330例三阴性乳腺癌样本和149例对应的癌旁组织进行极性代谢组和脂质代谢组的检测，共鉴定到452种代谢物。系统性解析了三阴性乳腺癌的代谢组特征：磷脂和鞘脂等多种脂质显著上调，糖基化相关代谢物堆积。根据代谢物特征将三阴性乳腺癌进一步分成三个类型：鞘脂富集型（C1）、氧化代谢物和糖基化代谢物富集型（C2）以及低水平代谢紊乱型（C3），而利用机器学习可以将前期分型研究中的转录组基底样免疫抑制亚型进一步分为C2和C3两个预后代谢亚型。
案例研究 3
基于蛋白基因组的肺鳞状细胞癌分子分型研究[3]
文章：A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma. Cell (2021)
关键词：蛋白基因组、肺鳞状细胞癌、分子分型
肺癌是我国发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。其中肺鳞状细胞癌（Lung squamous cell cancer, LSCC）目前仍缺乏可行的治疗靶点，因此需要对LSCC进行精准的分子分型。该研究采取蛋白基因组多组学关联分析的方法对108例原发性LSCC患者的癌组织和99例对应的癌旁组织样本进行了基因组、转录组、蛋白质组和修饰蛋白质组的数据采集，并利用多组学数据对LSCC进行了新的分子分型。
图3 研究设计
这项研究共检测到5,523个显著的拷贝数变异（CNA-mRNA），其中2,154个与蛋白质组定量结果一致，包括138个“癌症相关基因”（CAG）。紧接着研究人员利用CNA、转录组、蛋白质组及蛋白修饰组学的数据，进行了基于非负矩阵分解（NMF）的单组学和多组学无监督聚类分析，将LSCC分为B-I、EMT-E、Classic、I-S、和P-P-NMF共计5种亚型。EMT-E亚型为上皮向间质转化富集型（Epithelial to mesenchymal transition-enriched），显示出EMT、血管生成和肌生成途径的上调，具有黏液样组织特征和成纤维细胞浸润，并显著富集于Wnt信号途径（生物体生长发育重要途径，失调可能诱发肿瘤等病）。EMT和CAF（癌症相关成纤维细胞）类蛋白的一致高表达，以及成纤维细胞的高度增殖等迹象暗示CAF类蛋白在肿瘤上皮中的重要作用。
三篇文章中均进行了多组学技术的联用，更多内容可以参考“多组学 | 3大维度9大组学技术，揭开迄今为止最大、最全面的人类肺鳞状细胞癌分子图谱”。
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参考文献：
[1] Liu W, Xie L, He YH, Wu ZY, Liu LX, Bai XF, Deng DX, Xu XE, Liao LD, Lin W, Heng JH, Xu X, Peng L, Huang QF, Li CY, Zhang ZD, Wang W, Zhang GR, Gao X, Wang SH et al. Large-scale and high-resolution mass spectrometry-based proteomics profiling defines molecular subtypes of esophageal cancer for therapeutic targeting. Nat Commun, 2021, 12: 4961
[2] Xiao Y, Ma D, Yang YS, Yang F, Ding JH, Gong Y, Jiang L, Ge LP, Wu SY, Yu Q, Zhang Q, Bertucci F, Sun Q, Hu X, Li DQ, Shao ZM, Jiang YZ. Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer. Cell Res, 2022.
[3] Satpathy S, Krug K, Jean Beltran PM, Savage SR, Petralia F, Kumar-Sinha C, Dou Y, Reva B, Kane MH, Avanessian SC, Vasaikar SV, Krek A, Lei JT, Jaehnig EJ, Omelchenko T, Geffen Y, Bergstrom EJ, Stathias V, Christianson KE, Heiman DI et al. A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma. Cell, 2021, 184: 4348-4371 e4340
撰稿：波吉、原照
编辑：市场部
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