突破性新方法！Nature首次提出反向代谢组学，助力代谢物的发现与结构解析

非靶向代谢组学一次即可实现上万或数万个质谱特征的检测，但通常只有约10%的代谢物结构能被解析。代谢物的结构信息对于推测其合成途径及生物学功能有着重要的作用，因此，开发新的方法来解析人体代谢物结构十分重要。

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2023年12月，加州大学圣地亚哥分校的Pieter C. Dorrestein教授团队于Nature发表了题为”Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans”的论文（点击文末“阅读原文”查看文献）。该研究提出了一种名为“反向代谢组学”的策略，该技术结合了有机合成、数据科学和质谱法，通过从新合成的化合物中获取二级图谱（MS/MS），并在公共代谢组学数据中搜索，发现未知代谢物，以揭示表型关联。

研究者首先利用组合合成方法创建了潜在代谢物的混合物，然后，对合成混合物中的化合物进行串联质谱（MS/MS）数据采集，并使用质谱搜索工具（MASST）和可用的数据重新分析用户界面（ReDU）在公共数据中搜索了四个感兴趣的代谢物类别（N-酰基酰胺，脂肪酸酯，胆酸酯和结合胆汁酸）的存在情况。研究者使用MASST将串联质谱MS/MS与12亿公共MS/MS谱进行搜索（图1b-d）。通过公共数据的分析和过滤，共采集到2,430种分子的MS/MS谱，其中31％在人类数据中找到（2级或3级注释）。

图1 反向代谢组学分析结果的示意图

根据反向代谢组学分析，作者发现一些结合胆酸与炎症性肠病（IBD）存在强关联。随后，使用四个不同的人类IBD队列进行验证，发现谷氨酸（Glu）、异亮/亮氨酸（Ile/Leu）、苯丙氨酸（Phe）、苏氨酸（Thr）、色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）结合胆汁酸在克罗恩病中升高。其中一些化合物和相关结构显示对炎症性肠病相关的通路（如CD4⁺ T细胞中的干扰素γ产生和PXR激动作用）有影响。结果证实了新发现的胆汁酸与疾病表型存在关联，这对于准确和无创地检测克罗恩病具有诊断价值。

反向代谢组学为研究特定化合物类别的生物表型提供了独特的方法。一旦新的结构得到验证，它将被整合到现有的生化和代谢模型知识库中，使科学界能够提出有关生物角色的假设并确定潜在的诊断生物标志物。

科技君点睛

代谢组学面临的主要挑战在于代谢物鉴定难、鉴定不准确。反向代谢组学的提出，为未知代谢物的鉴定提供了一种新方法。除此之外，常见用于提升代谢物鉴定数的方法有建立更大规模的代谢物数据库、运用机器学习和人工智能算法进行代谢物鉴定等。

作为行业领先的公司，华大基因在提高代谢物鉴定数方面投入了大量的研发资源。近期，标准品数据库中新增加了1,000多种代谢物的信息，非靶向代谢组学Level1检出率提升107%。

华大基因非靶向代谢组学采用两大标准品数据库（华大高分辨代谢组标准品数据库BMDM 3.0和mzCloud在线标准品数据库）进行鉴定。除此之外，还搭配了HMDB、KEGG、Lipidmaps等一系列公共数据库帮助鉴定注释代谢物。目前，华大基因非靶向代谢组数据库包括超过20万个代谢物和近千万二级图谱信息。再结合高分辨质谱技术和先进的数据处理算法，华大基因质谱平台能够提供准确、全面的代谢组学研究解决方案。

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供稿：肖玲

编辑：市场部

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