攻克世纪难题：如何达到功能性治愈乙肝目标？｜高瓴 Insight

资料显示，全球曾有20亿人感染过乙肝病毒（Hepatitis B Virus, HBV），目前仍有近3亿患者，感染者会有高风险发展为肝硬化和肝癌，每年因乙肝病毒感染的死亡案例超过100万。

遗憾的是，尽管乙肝病毒可能已在人类社会中稳定存在超过8000年，人类却仍然无法完全阐明乙肝病毒的感染机制，并且治愈它。这一病毒的基因组长仅为3.2kb，病毒不直接杀伤肝细胞，而是引发免疫应答并导致肝细胞损伤以及炎症坏死，而炎症坏死持续存在则是慢性HBV感染者进展为肝硬化、肝癌的重要因素。根据乙肝防治指南，全球原发性肝癌和肝硬化的患者中，由乙型肝炎病毒引起的比例为45%和30%，在中国的这一数字比例则分别为80%和60%，从慢性乙肝发展为肝硬化再到肝癌的过程，被称为“乙肝三部曲”。

世界卫生组织（WHO）提出的目标是，2030年消除病毒性肝炎。1992年起，中国开始为所有新生儿接种乙肝疫苗，并从2005年开始将乙肝疫苗纳入完全免费范围。通过疫苗接种计划，中国的乙型肝炎感染人数增长率在持续下降，但乙型肝炎仍然是中国慢性肝病的主要病因，形势严峻。当前，中国治疗乙肝的药物主要有核苷类似物和干扰素，前者可抑制病毒复制但通常需长期服药且无法完全消除病毒，后者能从一定程度上提升HBsAg血清清除率，但副作用明显或应答率低。因此，乙肝患者亟需有效的功能性治愈药物。根据全球新药研发管线进度来看，新药有望于2025年左右进入中国市场。

01.

乙肝为何难以治愈？

从病毒学原理而言，乙肝病毒（HBV）属嗜肝 DNA 病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状 DNA，其基因组编码 HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶 和HBx 蛋白等。2012年11月，北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉研究发现，一种叫做钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）的分子是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒感染人类肝细胞的关键受体，乙肝病毒通过与肝细胞膜上的细胞受体 NTCP的结合感染正常的肝细胞。当乙肝病毒侵入肝细胞后，部分双链环状乙肝病毒DNA 在细胞核内以负链 DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（即 cccDNA）；然后以 cccDNA 为模板，转录成几种不同长度的 mRNA，分别作为前基因组 RNA 和编码乙肝病毒的各种抗原。cccDNA 半衰期较长，难以从体内彻底清除，是慢性乙肝难以治愈的重要原因。

乙肝病毒结构。（图／期刊PubMed.）

慢性乙肝在一定程度上会进一步发展为肝硬化和肝癌，将严重影响患者的生存时间和生存质量。世界卫生组织数据显示，2019年，全球约2.96亿人为慢性乙肝感染者，乙型肝炎导致约82万人死亡，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（即原发性肝癌）。根据柳叶刀与WHO数据，2016年中国慢性乙肝确诊人数为1,450万，诊断率约为19%，2020年为2,710万，年复合增长率16.9%。预计2025年将达到4,280万，2020年至2025年年复合增长率为9.5%。

近年来，除抑制乙肝病毒复制外，中国和欧美的权威肝病研究学会都将“延缓和减少慢性乙肝患者后续肝硬化、肝癌及其他并发症的发生”作为主要治疗目标写入慢性乙肝防治指南当中。《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版）认为：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。

目前，一方面，在慢性乙肝的临床治疗过程中，由于乙肝病毒cccDNA难以从体内彻底清除，欧美权威肝病研究学会指出，现阶段慢性乙肝的完全彻底治愈不太可能可行（Unlikely to be Feasible）；另一方面，在治疗慢性乙肝、降低停药后慢性乙肝复发风险和大幅降低慢性乙肝进展为肝癌风险等方面，临床治愈有着重大意义。

能够提供“功能性临床治愈”的全新靶点药物的上市，则是患者及市场的主要需求及预期。预计自2025年以后，随着更多创新型乙型肝炎病毒药物进入中国市场，中国治疗慢性乙肝的核苷类似物药物市场将从2025年的123.3亿人民币增长到2030年的183.7亿人民币，新药上市后的增速预期为复合年增长率为18.9%。

目前，恩替卡韦占据主要市场，是各国治疗慢性乙型肝炎一线药物，具有抗病毒效果好、安全性高、低耐药的特点，也是国内公立医院抗乙肝病毒药物市场占有率第一。恩替卡韦原研药为美国百时美施贵宝研发，于2005年美国FDA批准上市。

改变“乙肝无法治愈”的现状是众多药物研发商前进的动力。今年6月底，GSK在欧洲肝脏研究协会年会EASL 2022上公布了其HBV（乙肝病毒）功能性治愈药物Bepirovirsen临床IIb期试验B-Clear的中期分析数据。数据显示，约30%的慢性乙肝患者在这项临床试验中实现了“功能性治愈”，这是目前该领域最受关注的成绩。

02.

乙肝治疗的技术趋势

自上世纪90年代以来，市面上仅有干扰素和核苷类药物两种用于乙肝治疗，直到2018年才上市了第三类乙肝药物重组细胞因子基因衍生蛋白。乙肝患者长期面临用药选择少的难题，新药研发的需求旺盛。

整体来看，围绕着乙肝功能性治愈的研发路径主要有两条：一是研发直接抗病毒药物，此类药物直接靶向HBV抑制其复制，包括HBV入胞抑制剂、衣壳抑制剂、转录抑制剂、HBsAg抑制剂等；二是研发免疫调节剂，通过激活人体免疫系统来攻击HBV，研发方向包括治疗性疫苗、PD1/L1抗体、TLR7激动剂等。从新药作用机制来看，主要包括ASO疗法、RNAi疗法、PD1/L1抗体、FXR激动剂等，并且不少公司在探索多个机制的联合用药。

图/弗若斯特沙利文分析。

针对慢性乙肝治疗的全新靶点药物大致有4种。

1、 针对病毒RNA环节：主要通过干扰和破坏病毒RNA、与病毒RNA结合干扰病毒蛋白合成和通过抑制病毒RNA酶干扰病毒合成。

siRNAs治疗乙肝机制：HBV的特征在于其四个开放阅读框(ORF)，分别编码乙型肝炎前核心/核心、聚合酶、表面和X蛋白。四个ORF具有重叠序列，并且在核心蛋白编码区的3'端具有相同的多聚腺苷酸化信号。这使得单个siRNA即可干扰所有四种HBV转录物，从而减少所有下游病毒蛋白和前基因组RNA的产生。病毒复制也会被siRNA减少，这可能会间接减少cccDNA储存库。因此，siRNA能够直接或间接干扰病毒生命周期的多个步骤。另外，siRNA还可以通过其在减少HBV病毒抗原方面的有效作用，恢复宿主对HBV的免疫反应。

2、 病毒进入抑制剂：主要作用于NTCP等靶点，在防止病毒再感染环节发挥作用。

（1）病毒进入抑制剂：一种是以细胞成分为靶点干扰HBV与细胞受体结合，另一种以病毒颗粒为靶点阻止HBV附着于肝细胞。

（2）衣壳抑制剂：衣壳蛋白是用来保护HBV DNA的蛋白外壳，靶向衣壳组装和拆卸是很有前途的抗病毒策略，通过破坏核心粒子的组装从而抑制核壳蛋白合成和病毒DNA复制。

3、 阻止HBsAg形成和分泌：可降低表面抗原水平从而达到解除免疫抑制，进而发挥机体免疫清除的作用。

HBsAg抑制剂：核酸聚合物(NAPs)通过硫代反义寡核苷酸(PS-ONs)抑制病毒复制过程中的蛋白相互作用，对包膜病毒有广泛的抑制活性。HBsAg抑制剂治疗乙肝作用机制：HBsAg抑制剂可以抑制感染HBV的肝细胞释放HBsAg，继而破坏HBsAg诱导的免疫机制而发挥抗病毒作用。

4、 其它间接抗病毒药物：包括治疗性疫苗、免疫激动剂、干扰病毒感染的细胞凋亡蛋白抑制来清除感染病毒细胞。基因编辑作用于病毒cccDNA和整合DNA等机制来清除病毒。其它通过靶向表面抗原颗粒，作用于FXR干扰病毒复制和靶向感染HBV病毒细胞的细胞治疗等药物也在开发的各个阶段。

03.

NTCP的发现助力抗乙肝新药研发

华辉安健于2015年在北京成立，是一家专注于病毒学和肝病学领域药物探索及开发的生物科技公司，致力于开发“first-in-class”或“best-in-class”新药。公司已自主建成综合性研发体系，其中包括早期药物发现，转化科学研究和大分子生物药工艺研发——共三大平台。

创始人李文辉博士团队「华辉安健科学创始人李文辉：我们不做追随者| 高瓴时光机」发现乙肝和丁肝病毒的细胞受体—牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）。以此为基础，公司研发具有全新作用靶点和机制的抗乙肝新药，以实现慢性乙肝的功能治愈；在聚焦乙肝等重大肝脏疾病的同时，积极扩充抗新冠病毒、抗肿瘤等疾病领域的研发管线。

截至2022年第二季度，公司已拥有5款管线产品进入临床开发阶段。有望实现慢性乙肝功能性治愈的在研创新药物HH-003 是公司进展最快的管线产品，目前有三项II期临床试验进行中。

HH-003 是一个通过与乙肝病毒的PreS1结构域结合的病毒进入抑制剂，作用机理包括：直接阻断病毒进入肝细胞，引发Fc端介导的免疫反应，清除游离病毒颗粒和被感染的肝细胞。HH-006 是HH-003的增强版，通过Fc端的优化增强免疫效应功能并延长半衰期，可以通过更便捷的方式给药。学界逐渐达成共识并认可病毒进入抑制剂在实现乙肝功能性治愈的目标上会起到关键作用。

推荐阅读

深度学习的4个底层逻辑| 高瓴Recommend

12-2

如何快速看透事物本质？| 高瓴Recommend

11-24