中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 (2018年版)
通信作者：瞿介明，上海交通大学附属瑞金医院呼吸与危重症医学科
原文：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(4) :255-280
作者：中华医学会呼吸病学分会感染学组
本指南由中华医学会呼吸病学感染学组组织修订。经过多次现场工作会议，确定了HAP/VAP的整体框架和主要更新内容;在遵循循证医学证据的基础上，经全体学组委员反复讨论，形成统一意见，并广泛征求国内外相关领域专家的意见后，经过多次修改，最终定稿。证据等级和推荐等级参照“中国成人社区获得性肺炎（conmunity-acquired pneumonia, CAP)诊断和治疗指南（2016年版）”
据等级是对研究证据质量的评价，推荐等级是对一项干预措施利大于弊的确定程度的评价（表1)。一般来讲，证据等级越高，推荐等级也越高,但有时证据等级和推荐等级并不完全对应，还需要权衡证据的来源、患者的意愿、价值观和资源消耗等做出判断。我们强调，在同等循证医学证据等级的前提下，优先采纳我国的证据和研究成果。
一定义
HAP是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院48h后新发生的肺炎。VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48h后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管后48h内出现的肺炎也属于VAP范畴。
HAP的早期定义为任何发生在医院内的、由医院环境中存在的病原菌引起的肺实质感染。由于地域与认识之间的差别，目前欧美国家对于HAP/VAP的定义仍然存在争议，我们仍然认为VAP是HAP的特殊类型，正是因其特殊性，本指南在病原学、治疗和预防中将HAP与VAP分别进行阐述。因病情加重而接受气管插管和机械通气治疗的HAP患者仍然属于HAP，但其处理方式与VAP相似。接受无创通气治疗的住院患者发生的肺炎仍归于狭义的HAP范围。
二流行病学
HAP/VAP属于医院获得性感染，我国大规模的医院感染横断面调查结果显示，住院患者中医院获得性感染的发生率为3.22% ~ 5.22%，其中医院获得性下呼吸道感染为1.76%~1.94%。国内外研究结果均显示，包括HAP/VAP在内的下呼吸道感染居医院获得性感染构成比之首。
中国13家大型教学医院的HAP临床调查结果显示，在呼吸科病房与呼吸重症监护病房（RICU）中HAP的平均发生率为1.4%，其中RICU为15.3%，普通病房为0.9%。HAP平均全因病死率为22.3%，其中VAP为34.5%。发生HAP后平均住院时间达（23.8±20.5）d，较非HAP患者延长10d，抗感染治疗的疗程平均达（19±17）d。
我国一项调查结果显示，46所医院的17 358例ICU住院患者，插管总天数为91 448d，VAP的发病率为8.9/1 000机械通气日。机械通气患者中VAP的发病率为9.7%~48.4%，或为（1.3~28.9）/1 000机械通气日，病死率为21.2%~43.2%。国内外的研究结果均表明，若病原菌为多重耐药（MDR）或全耐药（PDR）病原菌，归因病死率可高达38.9%~60.0%。VAP的病死率与高龄、合并糖尿病或慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、感染性休克（脓毒症休克）及高耐药病原菌感染等相关。
三危险因素和发病机制
（一）危险因素
发生HAP/VAP的危险因素涉及各个方面，可分为宿主自身和医疗环境两大类因素，主要危险因素见表2。患者往往因多种因素同时存在或混杂，导致HAP/VAP的发生、发展。
（二）发病机制
HAP和VAP的共同发病机制是病原体到达支气管远端和肺泡，突破宿主的防御机制，从而在肺部繁殖并引起侵袭性损害。致病微生物主要通过两种途径进入下呼吸道：（1 ）误吸（aspiration）；（2）致病微生物以气溶胶或凝胶微粒等形式通过吸入（inhalation）进入下呼吸道，其致病微生物多为外源性，如结核分枝杆菌、曲霉和病毒等。此外，HAP/VAP也有其他感染途径，如感染病原体经血行播散至肺部、邻近组织直接播散或污染器械操作直接感染等。
VAP的发生机制与HAP稍有不同:气管插管使得原来相对无菌的下呼吸道直接暴露于外界，同时增加口腔清洁的困难，口咽部定植菌大量繁殖，含有大量定植菌的口腔分泌物在各种因素（气囊放气或压力不足、体位变动等）作用下通过气囊与气管壁之间的缝隙进入下呼吸道；气管插管的存在使得患者无法进行有效咳嗽，干扰了纤毛的清除功能，降低了气道保护能力，使得VAP发生风险明显增高；气管插管内外表面容易形成生物被膜，各种原因（如吸痰等）导致形成的生物被膜脱落，引起小气道阻塞，导致VAP。此外，为缓解患者气管插管的不耐受，需使用镇痛镇静药物，使咳嗽能力受到抑制，从而增加VAP的发生风险。
HAP/VAP可自局部感染逐步发展到脓毒症（sepsis），甚至感染性休克。其主要机制是致病微生物进入血液引起机体失控的炎症反应，导致多个器官功能障碍，除呼吸系统外，尚可累及循环、泌尿、神经和凝血系统，导致代谢异常等。
四病原学
非免疫缺陷患者的HAP/VAP通常由细菌感染引起，由病毒或真菌引起者较少，常见病原菌的分布及其耐药性特点随地区、医院等级、患者人群及暴露于抗菌药物的情况不同而异，并且随时间而改变。我国HAP/VAP常见的病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌等。但需要强调的是，了解当地医院的病原学监测数据更为重要，在经验性治疗时应根据及时更新的本地区、本医院甚至特定科室的细菌耐药特点针对性选择抗菌药物。
（一）病原谱
相对欧美国家而言，我国大规模的HAP流行病学数据较少。3项对大型综合医院HAP病原学的调查结果显示，我国HAP病原谱的构成与欧美国家有很大差异，主要体现在鲍曼不动杆菌最多，占16.2% ~ 35.8% ；铜绿假单胞菌占16.9% ~ 22.0%，金黄色葡萄球菌占8.9% ~ 16.0%，肺炎克雷伯菌占8.3% ~ 15.4% 。二级医院铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的比例略低于三级医院，而肺炎克雷伯菌比例高于三级医院。≥65岁的患者是HAP的主要群体，约占70%；铜绿假单胞菌比例高，鲍曼不动杆菌比例稍低（表3）。
我国VAP患者主要见于ICU。VAP病原谱与HAP略有不同，其中鲍曼不动杆菌分离率高达35.7%~50.0%，其次为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，两者比例相当（表4）。≥65岁的患者中铜绿假单胞菌的分离率高于其他人群。
由于我国二级及以下医院高质量前瞻性的HAP/VAP流行病学研究尚不足，目前查到的文献绝大部分为回顾性研究，以上数据仅供参考。
（二）常见病原菌的耐药性
细菌耐药给HAP/VAP的治疗带来了严峻挑战。临床上MDR的定义是指对3类或3类以上抗菌药物（除天然耐药的抗菌药物）耐药，广泛耐药（XDR）为仅对1 ~2类抗菌药物敏感而对其他抗菌药物耐药，PDR为对能得到的、在常规抗菌谱范围内的药物均耐药。
HAP/VAP常见的耐药细菌包括碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌（CRPA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA） 及碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）等。我国多中心细菌耐药监测网中的中国细菌耐药监测网（CHINET）和中国院内感染的抗菌药物耐药监测（CARES ）数据均显亦，在各种标本中（血、尿、痰等）CRAB的分离率高达60% ~ 70%，CRPA的分离率为20% ~40%，产ESBLs的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的分离率分别为25% ~ 35% 和 45% ~ 60%，MRSA的分离率为 35% ~ 40%，CRE的分离率为5% ~ 18%。而来自痰标本中的某些耐药菌，如MRSA的发生率往往更高。
应当指出，我国城市大医院（三级医院）与基层 医院（二级及以下医院），无论是HAP/VAP的致病菌分布还是耐药性均有很大差别，而基层医院相关 高质量的研究数据仍十分缺乏。因此，基层医院在确定经验性治疗方案时不能完全参照城市大医院的数据，而应尽量参考当地医院微生物学的资料。
五诊断与鉴别诊断
（一）临床诊断标准
HAP/VAP的临床表现及病情严重程度不同，从单一的典型肺炎到快速进展的重症肺炎伴脓毒症、感染性休克均可发生，目前尚无临床诊断的“金标准”。肺炎相关的临床表现满足的条件越多，临床诊断的准确性越高。
胸部X线或CT显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影，加上下列3种临床症候中的2种或以上，可建立临床诊断:（1）发热，体温> 38°C；（2）脓性气道分泌物；（3）外周血白细胞计数 >10x10^9/L或 <4x10^9/L。
影像学是诊断HAP/VAP的重要基本手段，应常规行X线胸片，尽可能行胸部CT检查。对于危重症或无法行胸部CT的患者，有条件的单位可考虑床旁肺超声检查。
（二）病原学诊断
在临床诊断的基础上，若同时满足以下任一项，可作为确定致病菌的依据。
1.合格的下呼吸道分泌物（中性粒细胞数>25个/低倍镜视野，上皮细胞数<10个/低倍镜视野，或二者比值>2.5:1）、经支气管镜防污染毛刷（PSB）、支气管肺泡灌洗液 （BALF）、肺组织或无菌体液培养出病原菌，且与临床表现相符。
2.肺组织标本病理学、细胞病理学或直接镜检见到真菌并有组织损害的相关证据。
3.非典型病原体或病毒的血清IgM抗体由阴转阳或急性期和恢复期双份血清特异性IgG抗体滴度呈4倍或4倍以上变化。呼吸道病毒流行期间且有流行病学接触史，呼吸道分泌物相应病毒抗原、核酸检测或病毒培养阳性。
（三） 鉴别诊断
1.其他感染性疾病累及肺部:（1）系统性感染累及肺：如导管相关性血流感染、感染性心内膜炎，可继发多个肺脓肿；（2）局灶性感染累及肺:如膈下脓肿、肝脓肿。鉴别要点是注重病史询问和体检，寻找肺外感染病灶及针对性进行病原学检查。
2. 易与HAP相混淆的常见非感染性疾病：（1）急性肺血栓栓塞症伴肺梗死；（2）肺不张；（3）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；（4）肺水肿；（5）其他疾病:如肿瘤、支气管扩张、药源性肺病、结缔组织病及神经源性发热等。鉴别要点是评估基础疾病的控制情况，同时排除感染性发热的可能。
（四）实验室技术在诊疗中的应用价值
临床诊断HAP/VAP后，应积极留取标本行微物学检查。
1. 标本的采集：包括呼吸道、血液及胸腔积液。
呼吸道标本：主要包括痰（气道吸引物）、BALF和肺组织。
血液：血培养是诊断菌血症的重要方法。成人每次应采集2~3套，每套从不同穿刺点进行采集。从同一穿刺点采集的血液标本通常分别注入需氧和厌氧培养瓶，每瓶采血量为8~10 ml，以提高阳性率。采血应在寒战或发热初起时进行，抗菌药物应用之前采集最佳。
胸腔积液：HAP/VAP合并胸腔积液时，可行胸膜腔穿刺抽液送常规、生化、涂片（革兰染色、抗酸染色等）、培养等检测。
2.病原学结果的判断方法：包括涂片镜检、微生物培养、病原体抗原检测及高通量测序等分子生物学技术。
涂片镜检：对于VAP患者，经气管导管吸引分泌物涂片革兰染色，每个高倍镜视野检出≥2%的白细胞有微生物吞噬现象，对病原学诊断有一定的参考价值，可作为初始经验性抗感染治疗的依据。
微生物培养：传统观点认为，痰定量培养的细菌浓度≥107 cfu/ml、经ETA细菌培养浓度≥105 cfu/ml、经BALF培养细菌浓度≥104 cfu/ml或经PSB所取样本培养的细菌浓度≥103 cfu/ml为致病菌的可能性较大。机械通气患者的气道和（或）人工气道易有不动杆菌属、假单胞菌属或念珠菌属定植，培养到这些微生物时需鉴别是否为致病菌。建议综合评估以下三方面来判定：（1）宿主情况：免疫状态、基础疾病及目前临床表现等；（2）细菌因素：气道分泌物涂片镜检是否存在白细胞吞噬现象及与培养结果是否一致，分离到的细菌菌落计数；（3）抗菌药物因素：近期抗菌药物的使用情况，针对该病原菌治疗后临床症状是否改善。如果患者无与肺炎相关的临床表现及实验室依据，气道分泌物检出的细菌很可能为定植或污染。虽然血培养对早期明确诊断、针对性选择抗菌药物有重要意义，但即使血培养阳性，亦不能判定细菌来自于肺内，因仅10% ~ 37%的菌血症源自肺部。胸腔积液培养阳性有助于明确病原学诊断，标本来源于胸腔穿刺术或首次置管时结果更可靠；而由已留置的胸管直接抽取时则需谨慎解读其结果，注意污染的可能（ⅢC）。 呼吸道病毒培养阳性可作为确诊病毒感染的依据。
病原体抗原检测：肺炎链球菌和嗜肺军团菌尿抗原检测及血清隐球菌荚膜多糖抗原检测的敏感度和特异度均很高。血清1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）、血清或BALF半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次（BALF仅需1次）阳性，具有辅助诊断价值。
高通量测序等分子生物学技术：显著提高了病原检测的敏感度，缩短了检测时间，对罕见病原菌感染的诊断具有优势，可审慎地用于现有成熟检测技术不能确定的病原体，或经恰当与规范抗感染治疗无效的患者，但检测结果需结合流行病学和临床特征综合评估是否为致病菌。但该技术应用于临床尚需解决许多问题，包括标本中人类基因组的干扰、生物信息学分析、结果判断和解释等，特别是呼吸道本身为非无菌状态，大量定植菌核酸的存在给临床结果的判读带来了挑战。
3.感染相关生物标志物：C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）是临床上最常用的鉴别感染与否的生物标志物。机体感染时CRP明显升高，但特异度较低，可作辅助诊断的参考（ⅡC）。PCT对细菌感染和脓毒症反应迅速，是较CRP更特异的细菌性感染指标。PCT数值越高，提示细菌感染越严重，存在细菌性VAP及脓毒症的可能性越大。其诊断效率虽受先前抗菌药物暴露的影响，但不受疾病类型及VAP发生时间的影响，且是VAP患者死亡的重要预测因素。在病程中动态监测PCT水平，有助于指导抗菌药物的疗程（ⅡB）。
应强调的是：CRP和PCT不能代替微生物学检查；任何与感染相关的生物标志物均需要与临床表现结合，综合判断，其动态变化往往比绝对值参考价值更大。为了提高治疗的成功率，不要因等待检测结果而延误早期经验性抗菌治疗的时机。
（五）病情严重程度评估
本指南认为，HAP患者若符合下列任一项标准，可考虑存在高死亡风险，视为危重症患者：（1）需要气管插管机械通气治疗；（2）感染性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。相对于狭义HAP，一般VAP应视为危重症患者，但有些患者因原发疾病不能有效控制，需要长期有创机械通气，若发生VAP（有时是反复发生）并非均为危重症，可依据qSOFA评分或APACHEⅡ评分辅助判断。
六、临床诊疗思路
第1步：依据症状、体征和影像学征象确定HAP/VAP的临床诊断是否成立，与其他发热伴肺部阴影的疾病进行初步鉴别，并评估病情的严重程度（是否合并脓毒症）、可能的病原菌及其耐药危险因素。
第2步：尽快采集呼吸道分泌物和血液标本送病原微生物及感染相关生物标志物检测，并立即开始经验性抗感染治疗，根据抗菌药物的理化特性和药代动力学/ 药效学（PK/PD）参数确定药物的种类、单药还是联合、负荷剂量和维持剂量。
第3步：48~72 h后对实验室检测结果和初始抗菌治疗反应进行再评估，按不同情况分别处理：（1）临床显示早发性治疗反应，病原菌培养获得有意义的阳性结果时，改为目标治疗（降阶梯）；（2）临床病情稳定、无脓毒症或病原菌培养阴性时，试停抗菌药物进行观察；（3）临床病情无改善、病原菌培养阳性时，应仔细评估阳性结果的临床意义（是否为致病菌，有无复数菌感染）、是否有并发症或其他部位感染，从而调整抗菌药物治疗方案（根据抗菌谱是否覆盖、有无耐药、体内疗效与体外敏感性是否一致、抗菌药物的PK/PD等因素）；（4）临床病情无改善、病原菌培养阴性时，需要拓宽诊断思路，进一步完善病原学检测和非感染性病因的检查。
第4步：继续动态监测病情，观察感染相关生物标志物水平的变化，评估第3步中不同情况的处理结果，并确定抗菌治疗的疗程和其他后续处理。