未盈利新药研发企业的上市机遇及主要法律问题

作者：朱颖 冷笑寒 胡愔子

前  言

新药研发是医药产业价值链的起点和关键步骤，从作用靶点发现到药物获批上市的过程极为漫长，需投入巨大的研发和生产成本，在此期间研发企业不仅无法实现盈利，还将持续面对大量资金投入的沉重压力。为支持优质创新企业的发展，上海证券交易所（简称“上交所”）出台科创板上市规则、香港联合交易所（简称“联交所”）新增上市规则第18A章节（以下简称“18A章”），大幅提升了上市条件的包容度和适应性，相继打开了未盈利生物科技公司通过上市融资的大门。时至今日，距离上交所科创板规则正式落地已满一年，被称为“香港上市制度二十多年来最大的变革”的联交所上市新政实施亦将满两周年，以新药研发企业为主的多家未盈利生物科技公司成功登陆联交所主板，泽璟制药及百奥泰也成为第一批拿到科创板入场券的未盈利新药研发企业。新的退出机制同样也激励了投融资市场，据相关统计[1]，仅2020年前两个月，医药行业已发生71起投融资，披露金额总计127.77亿元人民币。随着我国创新环境持续改善以及资本市场的助力，相信本土新药研发企业将迎来新一轮发展机遇。

新冠疫情之下，医药行业再次站上风口，针对新冠病毒的新药、疫苗的研发进度更是备受瞩目。鉴于此，本文特此简要汇总了近两年来未盈利新药研发企业在科创板及联交所主板上市的情况，并根据笔者从事新药研发企业上市法律服务的经验，梳理了两地交易所审核未盈利新药研发企业上市时关注的主要法律问题，以供新药研发企业和投资机构参考。

一

未盈利新药研发企业上市情况

药品主要包括中药、化学药和生物制品三大类。我国药品审批标准将药品分为新药和仿制药，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号）中规定，新药指未在中国境内外上市销售的药品，根据物质基础的原创性和新颖性，又将新药分为创新药和改良型新药。

根据笔者的统计，截至2020年4月中旬，在科创板挂牌上市的未盈利新药研发企业共2家，在联交所主板采用18A章上市的未盈利新药研发企业数量已达13家：

序号	企业简称	上市日期	募资额[2]	发行价格	现价[3]
科创板（RMB）
1	泽璟制药	2020-01-23	20.26亿元人	33.76元	60.40元
2	百奥泰	2020-02-21	19.66亿元	32.76元	43.18元
香港联交所主板（港元）
1	歌礼制药	2018-08-01	31.38亿元	14.00元	2.89元
2	百济神州[4]	2018-08-08	70.85亿元	108.00元	94.20元
3	华领医药	2018-09-14	8.92亿元	8.28元	2.99元
4	信达生物	2018-10-31	38.00亿元	13.98元	33.35元
5	君实生物[5]	2018-12-24	35.42亿元	19.38元	34.20元
6	基石药业	2019-02-26	25.72亿元	12.00元	8.16元
7	迈博药业	2019-05-31	11.75亿元	1.50元	1.02元
8	复宏汉霖	2019-09-25	34.25亿元	49.60元	39.05元
9	亚盛医药	2019-10-28	4.79亿元	34.20元	27.10元
10	东曜药业	2019-11-08	5.90亿元	6.55元	3.70元
11	中国抗体	2019-11-12	13.84亿元	7.60元	3.11元
12	康宁杰瑞制药	2019-12-12	21.04亿元	10.20元	17.00元
13	诺诚健华	2020-03-23	22.40亿元	8.95元	12.74元

二

科创板及联交所主板适用于未盈利新药研发企业的上市标准

（一）科创板

1. 科创板上市规则“第五套标准”

在科创板上市规则项下，发行人市值及财务指标应当至少符合下列五套标准中的一项：

序号	预计市值 （RMB）	其他指标（RMB）
1	不低于10亿元	（1）最近两年净利润均为正且累计净利润不低于5000万元；或
（2）最近一年净利润为正且营业收入不低于1亿元。
2	不低于15亿元	最近一年营业收入不低于2亿元，且最近三年累计研发投入占最近三年累计营业收入的比例不低于15%。
3	不低于20亿元	最近一年营业收入不低于3亿元，且最近三年经营活动产生的现金流量净额累计不低于1亿元。
4	不低于30亿元	最近一年营业收入不低于3亿元
5	不低于40亿元	主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。

上述第五套标准对于营业收入、净利润、现金流量等均无硬性要求，而是采用了“市场空间大”、“明显技术优势”等要求，但明确申报的医药企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，可谓“为未盈利生物医药企业量身定做的”上市标准。泽璟制药及百奥泰即是使用第五套标准申请上市成功。

2. 科创属性要求

中国证监会于2020年3月20日发布《科创属性评价指引（试行）》以及其后上交所于2020年3月27日发布《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》，对科创企业上市条件提出了更明确的界定，形成可量化指标。对于拟在科创板上市的企业，还需判断自身是否符合科创板对于企业“科创属性”的要求，具体判断标准如下：

常规指标（需同时满足）
1	研发投入	最近3年累计研发投入占最近3年累计营业收入比例5%以上，或者最近3年研发投入金额累计在6000万元以上
2	发明专利	形成主营业务收入的发明专利5项以上；
3	营业收入	最近三年营业收入复合增长率达到20%，或最近一年营业收入金额达到3 亿元。（采用第五套标准的企业不适用）
例外条款（虽未达到上述常规指标， 但符合下列情形之一）
1	发行人拥有的核心技术经国家主管部门认定具有国际领先、引领作用或者对于国家战略具有重大意义；
2	发行人作为主要参与单位或者发行人的核心技术人员作为主要参与人员，获得国家科技进步奖、国家自然科学奖、国家技术发明奖，并将相关技术运用于公司主营业务；
3	发行人独立或者牵头承担与主营业务和核心技术相关的“国家重大科技专项”项目；
4	发行人依靠核心技术形成的主要产品（服务），属于国家鼓励、支持和推动的关键设备、关键产品、关键零部件、关键材料等，并实现了进口替代；
5	形成核心技术和主营业务收入的发明专利（含国防专利）合计50 项以上。

根据中国证监会的说明，上述具体数据指标的选取，是在对已上市、已申报科创板企业以及正在辅导备案环节企业的情况统计分析的基础上，经反复测算、综合权衡确定的。“例外条款”主要是对《科创板首次公开发行股票注册管理办法(试行)》中“优先支持符合国家战略，拥有关键核心技术，科技创新能力突出的企业到科创板发行上市”的进一步细化和落实，是对常规指标的进一步补充，在实践中会从严把握。

（二）联交所主板

1. 主板上市规则18A章标准

18A章允许未能满足联交所上市规则主板上市财务指标的生物科技公司，申请在联交所主板上市，但申请人必须满足如下额外标准：

1	符合资格	向联交所证明并令其确信申请人合资格及适合以生物科技公司的身份上市；
2	上市市值	上市时的市值至少达15亿港元；
3	管理团队稳定	上市前已由大致相同的管理层经营现有的业务至少两个会计年度；及
4	营运资金	确保申请人有充足的营运资金（包括计入新申请人首次上市的所得款项），足可应付集团由上市文件刊发日期起计至少十二个月所需开支的至少125%。该等开支应主要包括一般、行政及营运开支（包括任何生产成本）及研发开支。

除上述标准外，生物科技公司应有至少一项作为根据18A章申请上市基础的“核心产品”（Core Product），该核心产品应为“受规管产品”（Regulated Product），即适用法律、规则及规例订明须经美国食品及药物管理局、中国国家食品药品监督管理总局、欧洲药品管理局以及联交所认可的其他主管当局（“主管当局”，Competent Authority），根据临床试验（即人体试验）数据评估及批准，方可在主管当局所规管市场营销及发售的生物科技产品（Biotech Product，包括产品、流程或技术）。

2. 生物科技公司是否适合上市的指引信

联交所于2018年4月30日发布有关“生物科技公司是否适合上市”的指引信，并于2019年10月对该指引信进行更新，针对生物科技公司的业务特点，对申请人是否符合18A章项下“生物科技公司”的定义进一步制定了细化的专门标准，要求申请人：

1	至少有一项核心产品已通过概念阶段，联交所会根据核心产品是否已达到相关类别产品的发展进度目标，来厘定该产品是否已通过概念阶段。在下列情況下，联交所会视受规管产品已通过概念阶段：
(a) 药剂（小分子药物）	(i) 倘核心产品属于新药剂产品（小分子药物），则申请人必须证明该产品已经通过第一阶段临床试验，且有关主管当局并不反对其开展第二阶段（或其后阶段）的临床试验。 (ii) 倘核心产品是基于先前获批产品的药剂产品（小分子药物）（例如美国食品和药物管理局的505(b)(2)申请批准程序），则申请人必须证明该产品已经至少通过一次人体临床试验，且有关主管当局并不反对其开展第二阶段（或其后阶段）的临床试验。
(b) 生物制剂	(i) 倘核心产品属于新生物制剂产品，则申请人必须证明该产品已经通过第一阶段临床试验，且有关主管当局并不反对其开展第二阶段（或其后阶段）的临床试验。 (ii) 倘核心产品属于生物仿制药，则申请人必须证明该产品已经至少通过一次人体临床试验，且有关主管当局并不反对其开展第二阶段（或其后阶段）的临床试验以证明生物等效性。
(c) 医疗器材（包括诊断器材）	倘核心产品属于医疗器材（包括诊断器材），申请人必须证明： (i) 该产品是有关主管当局分类标准项下的第二级或以上分类医疗器材； (ii) 该产品已至少通过一次人体临床试验，该试验将构成主管当局或认可机构所需申请的关键部分；及 (iii) 主管当局或认可机构同意或并无反对申请人开展进一步临床试验；或主管当局（如属欧盟委员会成员，则认可机构）不反对申请人开始销售有关器材。
(d)其他生物科技产品	联交所将按情况个别考虑。
2	主要专注于研究及开发以开发核心产品；
3	上市前最少十二个月一直从事核心产品的研发，若核心产品是外购许可技术或购自第三方的核心产品，须展示外购以来的研发进度；
4	上市集资主要作研发用途，以将核心产品推出市面；
5	必须拥有与其核心产品有关的专利、专利申请及╱或知识产权；
6	如申请人从事医药（小分子药物）产品或生物产品研发，须证明其拥有多项潜在产品；
7	在上市至少六个月前已得到至少一名资深投资者提供相当数额的第三方投资（不只是象征式投资），且至招股时仍未撤回投资。

三

未盈利新药研发企业上市主要关注法律问题

（一）核心产品所处临床试验阶段

科创板和18A章均要求新药研发企业申请人的核心产品进入相应临床试验阶段。其中，科创板第五套上市标准规定，“医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验”。而联交所对进入临床试验阶段的要求略低于科创板，要求生物科技公司“至少有一项核心产品已通过概念开发过程”，基本要求是“产品已通过第一阶段临床试验，且主管当局不反对开展第二阶段（或其后阶段）的临床试验”。

根据国家食品药品监管总局发布的《药物临床试验的一般考虑指导原则》，药物研发的本质在于提出该药物有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答；临床试验是指在人体进行的研究，用于研究与回答药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题；按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。现行《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）对各期临床试验的定义如下[6]：

I期	初步的临床药理学及人体安全性评价试验	观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。
II期	治疗作用初步评价阶段	初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验。
III期	治疗作用确证阶段	进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期	新药上市后应用研究阶段	考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

1. 进入临床试验阶段的判断标准

（1）药物临床试验批件

2007年10月1日起施行的现行《药品注册管理办法》规定药物的临床试验必须经过国家药品监督管理局（“NMPA”）批准并取得《药物临床试验批件》，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（“GCP”）。申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市的药品监督管理部门。2013年9月6日，原国家食品药品监督管理总局发布的《关于药物临床试验信息平台的公告》，要求通过信息平台（www.cde.org.cn）进行临床试验登记与信息公示，申请人须在获得临床试验批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号；在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的，申请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示的，批件自行废止。除此之外，根据信息平台的要求，“试验终止日期”需在试验终止后30天内完成登记和公示，而对于其他试验过程中发生变更的试验信息应在变更后30天内完成登记和公示。

（2）默示许可制度项下的受理证明

2018年7月24日发布的《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（国家药品监督管理局公告2018年第50号）确立了临床试验默示许可制度，规定申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心（“CDE”）否定或质疑意见的视为同意开展药物临床试验。将于2020年7月1日施行的新《药品注册管理办法》进一步落实该等临床试验默示许可制度，CDE应当组织药学、医学和其他技术人员对已受理的药物临床试验申请进行审评，对药物临床试验申请，应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展，并通过CDE网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意，申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。在该等情形下，则需要核查相关受理证明。

2. 人类遗传资源审批/备案

开展临床试验涉及需要使用人类遗传资源的，需按规定履行报批手续。根据《人类遗传资源管理暂行办法》（国办发[1998]36号），人类遗传资源是指含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、血液、制备物、重组脱氧核糖核酸（DNA）构建体等遗传材料及相关信息的资料。《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》及《为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验的行政审批流程》规定，外方参与的人类遗传资源采集、收集或研究活动属于国际合作范畴的，需由中方合作单位办理报批手续，经中国人类遗传资源管理办公室（以下简称“遗传办”）审核批准后方可正式签约。

2019年5月28日，国务院发布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（中华人民共和国国务院令第717号，自2019年7月1日起施行）进一步明确，为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批。但是，合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。需注意的是，合作方不仅指临床试验申办方及医院，而是指参与合作的所有中方单位、外方单位，包括临床试验申办方、医疗机构（单中心或组长单位）、合同研究组织、第三方实验室等。

（二）专利及其他知识产权

核心产品的知识产权是新药研发企业核心资产，也是两地交易所审核关注要点之一。联交所18A章要求申请人必须拥有与其核心产品有关的专利、专利申请及/或知识产权，上交所在判断是否符合科创板定位的标准时，也需结合发行人是否掌握具有自主知识产权的核心技术、核心技术是否权属清晰，是否拥有市场认可的研发成果（如与主营业务相关的发明专利等）等因素。一般而言，企业获得核心产品知识产权的主要方式包括自主研发、委托开发、合作开发、授权许可、外部采购等。交易所在核查知识产权权属是否清晰时，除了审查企业是否取得权利证书、是否存在未决诉讼等常规事项，也会根据企业获得知识产权的具体方式，对其来源及历史沿革进行全面核查。

从已成功上市案例的招股书披露可以看出，两地交易所对企业核心产品相关知识产权的审核要点将集中在以下方面：

1. 自主研发方式/合作开发方式

• 知识产权与高管过往任职的相关性，是否涉及职务发明、竞业限制、保密义务；

• 是否存在使用高管/关联方名下知识产权的情形，是否存在利润分成安排；

• 历史上是否存在与合作方共同开发，权利义务、收益分配如何约定；

• 是否存在与第三方共有专利及其他知识产权的情况，权利义务、收益分配如何约定，持续经营能力是否依赖于共有专利；

• 与高管过往任职单位、合作方等相关方是否存在纠纷或潜在纠纷。

2. 授权许可方式/外部采购方式

• 是否存在自第三方的转让/授权，转让/授权协议主要条款如何约定；
  

• 权利义务、收益分配如何约定，授权是否稳定、是否可撤销；

• 转让/授权费用是否合理，支付进度如何安排。

3. 委托开发方式

• 是否为合作研发；

• 对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对产品研发的贡献程度。

（三）合同研究组织（CRO）

Contract Research Organization （CRO）是起源于上世纪70-80年代美国的一个新兴行业，直译过来的意思是“合同研发组织”，实际为合同研发服务。医药研发是一项前期投资成本巨大、周期漫长且成功率低的复杂工程，越来越多的制药企业为了降低自身成本和风险，选择将研发环节的部分工作委托给具有相关资质且更为专业的CRO公司完成。两地交易所对企业合作的CRO公司的合规性以及合作程度（是否存在依赖）亦非常关注。

1. CRO公司资质

根据国家药品监督管理局于1999年10月15日发布《关于印发〈药品研究机构登记备案管理办法〉（试行）的通知》（国药管安[1999]324号），为申请药品临床试验和生产上市而从事药品研究的机构都必须向各省级药品监管部门进行登记备案。根据上述规定，CRO公司应当进行并取得药品研究机构的登记备案，但实务中各地对药品研究机构登记备案的执行情况及要求不一，对于重要的CRO供应商，需要核实其当地相关备案规定并向当地监管部门进行咨询。除此之外，根据委托环节及内容的不同，需要核查CRO公司是否具有相应资质，如GLP认证、实验动物生产/使用许可证、病原微生物实验室批准及备案、CNAS生物安全实验室认可证书等。

2. 合作程度

CRO合作程度相关的代表性审核问询如下：

• 报告期各期 CRO 采购的具体金额、占比；

• 技术服务提供商及合作 CRO 企业的选择、确定及管理机制，如何评估研发外包机构提供的服务，包括衡量服务标准和结果的主要定量和定性指标；

• 研发外包机构身份、背景和运营规模，公司未来是否考虑继续聘用该等研发外包机构；

• CRO的具体模式、合同签署、主要协议约定、研发主要项目、合作研发权利义务相关约定、费用承担与研发成果权利归属、目前已取得的研发成果等；

• 公司对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对产品研发的贡献程度；

• 公司是否有部分在研候选药品的知识产权归属研发外包机构，相应安排是否符合行业惯例。

（四）股权及业务重组的历史沿革

历史沿革反映了企业的演变及股权结构的变化，历史沿革合法合规是对寻求上市的中国企业的统一要求。对于通过红筹结构在联交所上市的中国企业而言，涉及境内股东持有境外实体股权以及公司所实施的红筹重组的合法合规性，是境外上市监管机构一贯重点关注的法律问题。而对于历史上存在过搭建红筹架构拟境外上市，但最终决定在科创板上市的企业而言，也可能涉及到红筹架构拆除所涉的一系列合法合规问题。从近期案例看，无论是科创板还是联交所主板，对新药研发企业历史沿革的上述重组环节（包括股权及业务重组）的合法、合规、合理性往往会深挖细究，其代表性审核问询如下：

• 历次股权变动中涉及的股东是否存在需要进行返程投资登记的情况，是否均按规定履行了相关程序，返程投资登记相关事项是否合法合规；

• 报告期内上市体系股权重组（包括转让以及注销子公司）的情况，包括具体时间、股权结构、转让/注销原因、转让交易价格、交易价款支付情况等，转让方是否与公司股东、实际控制人存在关联关系，转让是否真实、有效，上述公司存续期间是否存在重大违法违规行为，是否受到相关行政处罚；

• 报告期内上市体系业务重组的情况，包括主要考虑因素、是否履行了必要程序、定价的公允性和依据、是否经评估机构出具价值评估报告，及相关款项是否支付，资金来源及去向。

结语

为助推新药创制，自《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布以来，NMPA陆续在药品审评、审批领域出台支持政策，新《药品管理法》也已于2019年12月1日正式生效，药品上市许可持有人制度（MAH， Marketing Authorization Holder）也正式落地。这些新规新政帮助研发企业减轻自建生产线的资金压力，节省宝贵时间，同时进一步促进了行业的专业化分工。将于2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》增设药品加快上市注册程序一章，并且明确临床试验期间申办者可以变更，这也意味着临床试验批件可以转让，此项新规或将赋予新药研发企业更大的灵活度。相信在一系列新政的推动下，新药研发企业将在资本市场继续繁荣发展。

[注] 

[1] 信息来源：浩悦资本。

[2] 根据联交所2018、2019新上市报告统计。

[3] 2020年4月17日收盘价。

[4] 百济神州此前已于纳斯达克成功上市，也是第一家在美股和港股同时上市的中国生物科技公司（双重主要上市，而非第二上市）。根据百济神州于2019年6月28日发布的公告，百济神州市值已超过580亿港元，截至2018年12月31日年度收入超过10亿港元，通过联交所主板市值/收入测试，也是首家按照18A章上市后转为创收公司的生物科技公司，公司股份名称及简称后的标记“B”将被移除，公司股份亦可能具备资格被纳入恒生指数。

[5] 君实生物是18A章新政出台后第一家“新三板+H”公司，采用第五套标准申请科创板上市，拟融资金额为27亿元，已经于3月30日过会。君实生物核心产品之一JS001（特瑞普利单抗，商品名：拓益）已正式上市销售，但根据其科创板招股书，君实生物仍然存在大额累计亏损及持续亏损。

[6] 注：根据国家市场监督管理总局令（第27号）将与2020年7月1日施行的新《药品注册管理办法》删除了各期临床试验的具体定义。

The End

 作者简介

朱颖  律师

上海办公室  合伙人

业务领域：资本市场/证券, 收购兼并, 私募股权与投资基金

冷笑寒  律师   

上海办公室  资本市场部

胡愔子  律师

上海办公室  

非权益合伙人

业务领域：资本市场/证券, 收购兼并, 私募股权与投资基金

作者往期文章推荐：

特别声明：

以上所刊登的文章仅代表作者本人观点，不代表北京市中伦律师事务所或其律师出具的任何形式之法律意见或建议。

如需转载或引用该等文章的任何内容，请私信沟通授权事宜，并于转载时在文章开头处注明来源于公众号“中伦视界”及作者姓名。未经本所书面授权，不得转载或使用该等文章中的任何内容，含图片、影像等视听资料。如您有意就相关议题进一步交流或探讨，欢迎与本所联系。

点击“阅读原文”，可查阅该专业文章官网版。