【科学大爆炸】转基因真菌能杀死99%疟疾蚊子+北大团队揭示心肌细胞核小体更新机制
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转基因真菌能杀死99%疟疾蚊子：为对抗疟疾开创先例
北京时间6月3日消息，据国外媒体报道，世界卫生组织统计数据显示，疟疾影响着全球数亿人的正常生活，每年会导致40多万人死亡。然而，数十年以来使用的杀虫剂却未能有效控制携带疟原虫的蚊子，一些蚊子种类对杀虫剂产生抗药性。近年来，科学家开始对蚊子和其它有助于消灭蚊子的生物体进行基因改造，但在此之前没有任何一项转基因技术通过实验室检测。
5月31日，发表在《科学》杂志的一篇研究报告指出，美国马里兰大学和布基纳法索组建一支研究小组首次描述了在实验室之外对抗疟疾转基因方法的试验。研究表明，在非洲西部国家布基纳法索的一个试验村庄里，一种天然真菌可以安全地将毒素传递给蚊子，从而使一个密封空间内蚊子总数量减少99%以上。
研究报告第一作者、马里兰大学昆虫系研究生布莱恩•洛维特（Brian Lovett）说：“迄今为止，还没有转基因疟疾控制技术在实验中取得如此大的进展，这项最新研究标志着一个巨大进步，并为对抗疟疾和其他转基因方法的发展开创了先例。”
研究报告合著作者、马里兰大学资深昆虫学教授雷蒙德•圣特莱格尔（Raymond St。 Leger）称，我们证实了一种转基因真菌比野生真菌的效果更好，下步我们将展示深入研究，尽可能提供一种杀死疟疾蚊子的可靠方案。
真菌是一种自然生成的病原体，在野外环境感染昆虫，并缓慢地杀死它们。几百年以来，真菌一直被用于控制各种害虫。科学家曾使用针对蚊子的一种菌株，并基因改良使菌株产生毒素快速杀死蚊子，杀死蚊子的速度超过其繁殖速度。这种转基因真菌导致两代蚊子数量骤减，达到不可持续的水平。
圣特莱格尔说：“你可以将这种真菌想象成一根皮下注射针，我们用它作为一种强效昆虫毒素注入蚊子体内。”
这种毒素是一种叫做“混合体”的杀虫物质，它是从澳大利亚蓝山漏斗网蜘蛛毒液中提取的，现已美国环境保护署（EPA）批准直接用于农作物生产，控制农业害虫数量。
洛维特说：“我们将转基因真菌简单地涂在实验室墙壁一个悬挂棉布上，45天内导致室内蚊子数量骤减。而且它对杀死抗药蚊子非常有效。”
他还指出，实验室测试表明，这种真菌会感染所有携带疟疾病毒的蚊子。但是传播疟疾的生物种群众多，并不是所有物种都能适用相同的治疗方案。
为了基因修改这种真菌，使其能够生育遗传“混合体”毒素的后代，马里兰大学研究小组使用了一种标准方法，即利用一种细菌有意地将DNA转换为真菌，科学家设计的这种DNA导入真菌，提供了使用控制开关制造“混合体”毒素的蓝图，通过控制开关告诉真菌何时制造出毒素。
这种控制开关是真菌自身DNA代码的副本，其正常功能是告诉真菌何时在自己周围建立一个防御壳，用于抵御蚊子的免疫系统。对于真菌而言，构建这个的防御壳成本较高，因此它只有在探测到合适的环境才会构建，通常理想环境是蚊子血液。
通过将控制开关的遗传密码与制造混合体后代的遗传密码结合在一起，科学家能够确保基因改良的真菌只在蚊子体内产生毒素。研究人员在马里兰大学和布基纳法索对其他昆虫进行了基因改良真菌试验，结果显示这种真菌对蜜蜂等益虫是无害的。
圣特莱格尔说：“这些真菌具有很强的选择性，它们通过化学信号和昆虫身体特征分辨自己身在何处，它们就像是我们研究的蚊子，当它们发现自己在蚊子身体上，就会穿透蚊子身体外层，进入昆虫体内。但是它不会对其他昆虫带来这样的麻烦，所以对于蜜蜂等有益昆虫而言，这种真菌是安全的。”
洛维特和圣特莱格尔在实验室里展示了这种基因改良真菌的安全性之后，与布基纳法索的科学同事和政府部门建立密切合作关系，在模拟自然的受控环境中进行了测试。在布基纳法索一个疟疾盛行的农村地区，他们建造了一个大约655平方米的封闭式建筑物，称之为“蚊子圈”。其内容包含：实验室、植物、小型蚊子繁殖池，以及蚊子的食物来源。
在一组实验中，研究人员将黑色棉布分别挂在3间房屋的墙壁上，其中一片黑色棉布涂有芝麻油和转基因真菌Metarhizium pingshaense；第二片黑色棉布涂有野生真菌Metarhizium pingshaense；第三片黑色棉布仅涂了芝麻油。之后他们将1000只成年雄蚊和500只成年雌蚊放在“蚊子圈”的每个房屋中，建立繁殖种群。然后，研究人员连续45天在每个房屋里清点蚊子数量。
在其中一个房屋里黑色棉布上涂有转基因越菌，在连续观察的45天里蚊子数量急剧下降，最终仅剩下13只成年蚊子。对于雄性蚊子而言，这不足以形成蚊子繁殖所需的群体。相比之下，另外两个房屋的测试数据则完全不同，在涂有野生真菌黑色棉布的房屋内，45天之后剩下了455只蚊子；在涂有芝麻油黑色棉布的房屋内，45天之后存活了1396只蚊子。
研究人员在实验室进行了类似的实验，他们还发现感染了转基因真菌的雄性蚊子只产下26个卵，其中3个发育为成年蚊子，而未感染的雌性只产下139个卵，最终发育成74只成年蚊子。
依据研究人员的观点，新的抗疟疾技术具有重要意义，黑色棉布和芝麻油相对便宜，在当地容易购买，转基因真菌灭蚊方法操作简单，人们只需将这些真菌像杀虫剂一样使用就行。
洛维特说：“认真遵循环境保护局（EPA）和世界卫生组织（WHO）的协议书，在当地政府的许可下，我们已将转基因真菌灭蚊技术在居民社区进行推广，现已突破了一个屏障。我们的研究结果将对任何提出扩大根除疟疾的新技术、复杂和潜在争议的技术产生广泛影响。”
下步国际科学家小组希望在布基纳法索的村庄和社区测试转基因真菌灭蚊法，但在该技术应用于一个开放环境之前，需要具备许多监管措施和社会条件，但是研究人员表示，该技术将不断完善，并获得实际推广应用。（新浪科技 叶倾城）
北京大学分子所何爱彬、李川昀团队揭示心肌细胞核小体更新机制
2019年5月20日，北京大学分子医学研究所，北京大学-清华大学生命科学联合中心何爱彬研究员课题组，与分子所李川昀研究员课题组合作，在Circulation Research在线发表题为“Replication-independent histone turnover underlines the epigenetic homeostasis in adult heart”的研究成果。这项研究发现与不增殖成体心肌细胞的较长寿命相比，复制非依赖型的核小体更新较快；该机制可控制调控区域的组蛋白乙酰化修饰水平，对心脏功能稳态具有重要作用。这一成果为理解心脏中的表观遗传调控及心脏疾病的治疗提供了理论基础。
EED调控复制非依赖型组蛋白更新速率的模式图
在真核生物中，DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成核小体。但核小体与DNA的结合并非一成不变，而会经历动态的组装和解聚过程（核小体/组蛋白更新），这一过程可以为调控因子提供接近并结合DNA的机会。DNA的复制伴随着具有特定修饰的组蛋白的解聚和组装，其中包含新合成的组蛋白修饰准确复制到子代细胞。因此之前研究组蛋白更新对表观遗传稳态的精确调控必定会受到DNA复制伴随的被动组蛋白稀释（passive dilution of histone marks）的干扰。
课题组巧妙地选用几乎不增殖的小鼠成体心肌细胞作为研究对象，运用H2B-GFP脉冲追踪实验，对复制非依赖型组蛋白更新的功能及调控机制进行探究。此方法在避免了DNA复制影响的同时，实现了在体、全基因组水平的组蛋白更新研究。研究结果发现，心肌细胞中组蛋白快速更新区域富集了活跃转录的基因及顺式调控元件。他们进一步以增强子为研究对象，该研究阐明了染色质修饰因子EED可通过与染色质重塑因子BRG1相互作用，调节组蛋白更新速率，进而改变H3K27ac修饰水平，影响增强子活性。这项研究成果对于理解哺乳动物正常组织中表观遗传环境的维持及动态调控具有重要意义。
北京大学分子医学研究所博士生李玉梅、艾珊珊及北大-清华生命科学联合中心博士生余先红为论文共同第一作者。何爱彬、李川昀为本文的通讯作者。这项研究获得科技部干细胞专项、国家自然科学基金委和北大-清华生命科学联合中心的支持。（北京大学）
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