要点速览│获得性血友病A的诊治进展

医脉通导读

获得性血友病A（AHA）是指止血功能正常的患者（即非遗传性血友病A患者） 体内产生针对自身凝血因子（F）Ⅷ的特异性抗体（抑制物），导致血浆FⅧ活性降低而引起的一种少见出血性疾病，年发病率约1.5/100万，并随年龄增长而上升。多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病患者及围产期女性，约半数患者无明显诱因。

临床表现

常见的临床表现为既往无出血性疾病病史的患者出现自发的或轻微损伤后突发、严重、弥漫性出血。出血可涉及多个部位，如皮肤或黏膜出血、肌肉出血、血尿、便血、胃肠道及颅内出血等致命性出血。关节畸型少见。

致命性出血是AHA主要临床表现之一，早期因急性出血的救治措施有限，随着治疗措施的改善，因急性出血所致的死亡率从20%~30%降至9%。若自身抗体不能够及时清除，致命性出血可在症状首次发现后的5个月发生。

实验室检查与诊断

对于任何时候出现的急性出血或近期发生的出血症状并伴有无法解释的活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长的患者，都应该考虑AHA的诊断，尤其是老年或围产期患者。

◆  AHA实验室检查特点

●  APTT延长且不为正常血浆纠正；

●  FⅧ∶C活性下降；

●  FⅧ抑制物阳性；狼疮抗凝物、肝素等非特异性抑制物阴性。

●  不能用F Ⅷ抗体滴度来预测出血风险及监测治疗反应。

◆  鉴别诊断

●  血友病A伴抑制物：患者多有自幼反复发作的自发性出血史，以肌肉和关节出血、关节畸型为特点；多有家族出血史；符合X连锁隐性遗传规律。血友病A患者产生的同种抗体可完全灭活FⅧ，无残余FⅧ∶C。临床上表现为输注相同剂量、既往有效的FⅧ制剂后，止血效果不佳。

●  狼疮抗凝物：具有非时间依赖性，延长的APTT不能被正常血浆纠正，而补充外源磷脂能缩短或纠正，可进一步通过各种依赖磷脂的试验及稀释的蝰蛇毒试验（dRVVT）予以证实。抗FⅧ自身抗体和狼疮抗凝物可能并存于同一患者，可用ELISA 试验鉴别FⅧ抑制物和狼疮抗凝物。选用对狼疮抗凝物不敏感的APTT 试剂，有助于排除其对于凝血的影响。临床上，有狼疮抗凝物的患者多以血栓事件为主要表现，很少发生出血。

◆  AHA相关性疾病

约有半数的AHA患者有基础疾病，主要是妊娠、自身免疫病、肿瘤性疾病、血液肿瘤、药物、急性乙型及丙型肝炎病毒感染、呼吸系统疾病等；其余的原因未明为特发性。

治疗原则与方案

AHA的治疗原则使控制出血和清除抑制物。

◆  控制出血

一旦确诊，应该立即采取措施防止发生大出血。根据出血的部位和严重程度采取个体化的治疗措施。对于抑制物低滴度（ ≤ 5 BU/mL）、无出血或轻微皮肤黏膜出血、无需有创操作的患者，可严密观察，进行实验室监测，部分患者的抗体能够自发性消失，多为妊娠或抗生素相关性抗体。

对于大出血，应给予积极治疗。目前国内外的专家共识或治疗指南均推荐能够避开凝血因子Ⅷ需求的旁路途径药物来治疗高滴度抑制物（>5 BU）患者的大出血。

●  旁路途径药物

国外的旁路途径治疗药物有血浆源性活化凝血酶原复合物（aPCC，FEIBA，含有在体外活化的FⅡ、FⅦ、FⅨ及FX）和基因重组的活化FⅦ。国内的旁路途径治疗药物包括凝血酶原复合物（PCC）和活化重组人凝血因子Ⅶ。

aPCC和rFⅦa都可以作为AHA大出血的一线治疗药物。如何选择应取决于患者先前的治疗反应、用药的方便程度、早期重复给药的可能性、对血源性及基因重组产品的偏好以及药物供应情况。若一种旁路途径药物作为一线治疗失败，应尽快开始另一种药物治疗，仍有可能见效。

另外，应尽量避免同时应用两种旁路途径药物，除非是在用单药无法控制危及生命的出血时。黏膜出血可加用抗纤溶药物，如6氨基己酸或氨甲环酸。

●  重组猪FⅧ

自20世纪80年代开始血浆来源的猪凝血因子Ⅷ （pd-PFⅧ）被用于控制伴有抑制物的HA和AHA出血，有效率达90%，但因其VWF含量高，可导致血小板聚集而发生血小板减少，另外还有感染猪细小病毒的风险，该产品已于2004年退出市场。

最近，含猪FⅧ基因序列祛除B区的重组FⅧ（rPFⅧ）的临床研究取得突破性进展。临床试验结果显示，28例AHA患者的有效率达100%，无严重的不良反应发生。目前，该药已被美国FDA批准上市治疗AHA。

◆  清除抑制物

在诊断后应立即开始进行。

●  一线方案 

糖皮质激素单用[ 泼尼松1 mg/（kg·d）] 或联合应用环磷酰胺[1.5~2.0 mg/（kg·d），或400 mg，静脉注射，每周2次]。若4~6周无反应，应考虑更换利昔妥单抗（CD20 抗体）（有条件者可考虑早期使用）。

●  利昔妥单抗

利昔妥单抗已越来越多地应用于AHA抑制物清除的一线和二线治疗。研究结果显示一线治疗失败或复发的患者使用利昔妥单抗作为二线治疗的缓解率约为50%。

●  其他免疫抑制剂 

包括硫唑嘌呤、环孢素、麦考酚酯、长春新碱等，可在上述治疗无效时选择。

◆  其他治疗 

对于凝血因子Ⅷ免疫耐受治疗（ITI），AHA患者是否受益尚不清楚，但能够确定的是清除抑制物的费用会显著增加。不推荐使用静脉免疫球蛋白（IVIg） 清除抗体治疗。

抑制物彻底清除的标准：

（1） FⅧ抑制物阴性；

（2） FⅧ回收率正常（ 至少≥ 66%）；

（3） FⅧ半寿期正常（至少≥ 6h）。

结语

尽管AHA较少见，但可出现致命性出血，死亡率高。早期诊断及早期治疗是成功的关键。对于任何时候出现的急性出血或近期发生的出血症状并伴有无法解释的APTT延长的患者，都应该警惕AHA。

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