淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊治，你都清楚么？
噬血细胞综合征（HPS）又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），淋巴瘤是导致HLH的重要病因之一，淋巴瘤相关HLH是由淋巴瘤作为主要诱因导致的HLH或在淋巴瘤治疗过程中出现的HLH，根据发生时间的区别，分为“淋巴瘤诱导的HLH”和“化疗期合并的HLH”两大类。
为了提高血液科医师和肿瘤科医师对淋巴瘤相关HLH的认识和理解，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会组织相关专家制定了《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识》。
诊断标准
目前国际上没有公认的专门用于淋巴瘤HLH的诊断标准。现阶段，关于HLH的诊断仍推荐采用国际组织细胞协会于2004年修订的HLH-2004指南。因此，在具有明确病理诊断的淋巴瘤的基础上，患者符合以下8条指标中的5条时淋巴瘤相关HLH诊断可以成立：
①发热：体温＞38.5℃，持续＞7d；
②脾大；
③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；
④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：三酰甘油＞3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；
⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；
⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；
⑦NK细胞活性降低或缺如；
⑧可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）升高。
2淋巴瘤相关HLH诊断标准的补充说明首先，尽管HLH根据病因不同分为不同的类型，但是针对各种亚型的诊断标准尚未得到广泛公认。因此，HLH-2004诊断指南是目前临床诊断HLH应该遵循的原则。
其次，淋巴瘤疾病本身与HLH在临床特征上有很多交叉重叠之处（如发热、血细胞减少、肝脾肿大、铁蛋白升高、乳酸脱氢酶升高等），因此判断淋巴瘤患者是否伴发了HLH存在一定的困难，会造成诊断扩大化。在淋巴瘤患者中找到噬血现象可能高度提示HLH的发生。
并目，由于HLH的很多临床表现和实验室发现都可以用淋巴细胞和组织细胞浸润组织器官及高细胞因子血症来解释，因此高通量检测HLH相关细胞因子谱，可以协助鉴别淋巴瘤患者是否同时合并了HLH。sCD25／血清铁蛋白比值显著升高也是诊断淋巴瘤相关HLH的手段之一。
治疗
1.HLH-94治疗方案：
目前广泛应用的标准HLH治疗方案是HLH-94或HLH-04方案，由国际组织细胞协会分别与1994年制定，2004年修订。HLH-94方案的诱导治疗包括地塞米松，依托泊苷（VP-16），以及鞘内注射甲氨蝶吟和地塞米松。
HLH-04是基于HLH-94的重新修订，将环袍素A（CsA）提前至诱导期与VP-16同时使用。该诱导方案中VP-16的剂量为每次150mg/m2。若患者体重＜10kg，VP-16剂量也可按5mg/kg来计算。
由于青少年/成人对依托泊昔的需求量和耐受性均相对较低，对于VP-16的使用建议进行了年龄相关性调整，15岁以下患者75～150mg/m2，15～39岁患者75～100mg/m2，40岁以上患者50～75mg/m2。
在年长患者中减低VP-16用量使患者在治疗过程中有更好的耐受性并且不影响疗效。
地塞米松：第1～2周10mg•m-2•d-1，第3～4周5mg•m-2•d-1，第5～6周2.5mg•m-2•d-1，第7周1.25mg•m-2•d-1，第8周减量至停药，给予口服或静脉注射均可，后者为初始治疗的首选。
类似HLH-94的治疗方案（调整剂量及用药时间）常常可以个体化的应用于不同状态的患者。根据HLH-94和HLH-04治疗方案的前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会的最新意见，在淋巴瘤相关HLH患者不推荐使用HLH-04方案作为诱导治疗手段。
2.DEP方案：
DEP方案是一种由脂质体多柔比星、VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。
起始剂量为脂质体多柔比星25mg•m-2•d-1 d1,VP-16 10mg•m-2•d-1 d1（年龄剂量调整原则可参照诱导治疗方案），甲泼尼龙15mg•kg-1•d-1 d1～3，0.75mg•kg-1•d-1 d4～7，0.25mg•kg-1•d-1 d8～10维持至下一疗程。该方案每2周重复一次，第2次及以后重复时，甲泼尼龙起始剂量可改为2mg•kg-1•d-1 。
DEP方案可用于淋巴瘤相关HLH的初始诱导治疗，也可用于对HLH-94方案无应答的难治性患者。
对于淋巴瘤相关HLH的治疗应该先针对HLH还是先针对淋巴瘤，目前尚无循证学依据，需根据患者的不同状况决定。
对于“淋巴瘤诱导的HLH”患者，推荐在开始肿瘤特异性治疗之前采用HLH-94或DEP方案控制HLH。HLH一旦得到初步控制，应积极过渡到原发病治疗（即标准的淋巴瘤化疗），有条件的患者可以考虑进行造血干细胞移植（HSCT）。对于“化疗期合并的HLH”患者，应暂停正在进行的化疗，给予针对性的抗感染治疗，对于重症患者可给予剂量调整的VP-16联合激素（类HLH-94方案）治疗。而对于淋巴瘤进展和感染同时存在的HLH患者，在积极给予有效抗感染措施的基础上，针对HLH和淋巴瘤的治疗不应该被延误。
HSCT可以用于侵袭性淋巴瘤导致的HLH以及复发／难治性淋巴瘤相关HLH。即使患者的确切病因并末明确，当确诊HLH时也应开始寻找供者，因为发病至移植的时间是一个影响HLH进展和死亡的因素。
移植应尽可能在患者药物治疗达到临床缓解后及时进行。对于药物治疗后达到完全缓解的淋巴瘤相关HLH患者，可以考虑进行自体HSCT；对于药物治疗后仅达到部分缓解的淋巴瘤相关HLH患者，或即使达到完全缓解，但淋巴瘤病理类型属于高度侵袭性的患者，可以考虑进行异基因HSCT。符合上述条件的患者即使只有单倍体供者，在有条件的移植单位也可以积极进行。
HLH患者常常合并感染和多脏器功能的受累。支持治疗的准则应与正在进行HSCT患者的标准相似，包括预防卡氏肺抱子虫肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症。任何新出现的发热，需考虑HLH复发以及机会性感染的可能，并予经验性广谱抗生素治疗。
HLH患者由于严重的血小板减少和凝血功能异常，自发性出血的风险很高。治疗期间的目标是将血小板计数维持在50×109/L以上。对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物，必要时需要补充活化、Ⅶ因子。重组人血小板生成素（rhTPO）也可在HLH治疗期间用于提高血小板计数水平。
由于炎症反应或可能的药物毒性损害，患者可能在疾病过程中出现或发展为心功能、肝功能、肾功能等多脏器功能不全。因此，在诊断时应充分评估患者的脏器储备功能，并给予对症支持治疗，严密监测脏器功能。
HLH诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。疗效评价的主要指标包括sCD25、血清铁蛋白、血细胞计数、三酰甘油、噬血现象、意识水平（有CNS-HLH者）。
（1）完全应答（CR）：上述所有指标均恢复正常范围。
（2）部分应答（PR）：≥2项症状-实验室指标改善25％以上，个别指标需达到以下标准：①sCD25水平下降1/3以上；②铁蛋白和三酰甘油下降25％以上；③不输血情况下：中性粒细胞＜0.5×109/L者需上升100％并＞0.5×109/L，中性粒细胞0.5～2.0×109/L者需增加100％并恢复正常；④丙氨酸转氨酶＞400U/L者，需下降50％以上。淋巴瘤疗效评估手段及周期，参照淋巴瘤诊疗指南或诊治专家共识。
以上内容摘自：中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识.中华医学杂志.2018.98(18):1389-1393.
【声明：本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权医脉通，仅限于非商业应用】