医生熬完夜班后，同事的一句话，让他彻夜难眠……
导读
晃过神来，发现又已到深夜，这损友，又害我熬夜……
今天上班，一位出院的患者问我：“医生，我回去后有什么需要注意的吗？”，我一边哈欠连天一边有气无力地回答道：“戒烟戒酒，清淡饮食，别熬夜，适当运动。”患者见我一副“身体被掏空”的样子说道：“医生，你这看起来比我熬的还狠，你看看你的黑眼圈和稀疏的头顶，你自己也注意少熬夜呀！”
我真是有被这突如其来的和谐关系和被反复提醒的“聪明绝顶”感动到。
我悻悻地走到镜子前，只见自己：整个脸又垂又肿，头发又油又少，黑眼圈堪比熊猫，痘痘可以组个篮球队……
唉！太糟糕了！
可当我回首一看，大家似乎都是满脸倦态，一阵凄凉涌上心头——
我们一直在宣教病人该如何如何，其实自己才是那群熬最晚的夜、睡最少的觉的那群人。
《2022 中国国民健康睡眠白皮书》显示，49%的医生睡眠不足6小时。通过对全国22个省份1700余名医生的最新调研显示，医院医务人员超负荷工作、长时间处于职业疲劳状态，有84.6%的医生处于中、重度疲劳状态。一份7个城市中关于部分医务人员睡眠时间的问卷调查显示，医务人员平均每天睡眠时间为6.78 h，睡眠不足的比例为30.40%，并且随着年龄增长, 调查对象的睡眠时间逐渐减少, 睡眠不足比例还在增长。
作为1400万医务人员其中的一个，我们其实都清楚，各大科室基本上是3-5个人倒班，也就是3-5天一个夜班，医务人员睡眠不足的比例肯定远远不止30.40%。
终于，熬到了下班，回到了家。想着昨晚没睡好，今晚可得早点睡补补，讲课ppt、科研论文神马的都改天再说。正在这时，好友（其它科室的同事）发来消息：“上分不？”我回答：“最近熬夜太频繁，老觉得胸闷气短，这怕不是要猝死的节奏。”好友立马反唇相讥：“不上夜班也没见你早睡呀，每天把手机当亲老婆看到2、3点。再说，熬夜的损伤已经造成，后面补觉没用。而且，目前已经有文献表明熬夜猝死的元凶在肠道并不在心脑血管，所以你西子捧心没用。
这个损友，我心里骂着，但是忍不住对熬夜猝死的元凶在肠道这事十分感兴趣，难道熬夜会让我肠穿肚烂而死吗？
睡眠是由神经元产生的，因此我们普遍认为睡眠不足导致的死亡是大脑功能受损的结果。睡眠不足后明显的认知能力下降也支持了这一观点。正所谓熬夜一时爽，一直熬夜一直爽，不如今天爽到底来研究研究这篇最新的文献。
近日，一篇由哈佛医学院研究团队发表于Cell上的论文揭示了熬夜猝死的最新研究机制，他们通过果蝇和小鼠实验表明，睡眠不足会导致活性氧（ROS）的积累和随之而来的氧化应激，特别是在肠道中。ROS不仅与睡眠不足有关，也是死亡的驱动因素：它们的中和作用可以防止氧化应激，并使果蝇在几乎没有睡眠的情况下拥有正常的寿命。这种损伤的挽救可以通过口服抗氧化剂化合物或通过抗氧化酶的肠道靶向转基因表达来实现。他们得出的结论是，严重睡眠限制导致的死亡可能是由氧化应激引起的，肠道在这一过程中起着核心作用，当ROS积累得到防止时，无睡眠生存是可能的。
话说这样的抗氧化剂我想给我的急诊兄弟来一筐，助他在急诊成为战无不胜、寿比南山的夜猫子。
首先，研究者们确定了活性氧（ROS）——不稳定、寿命短、反应性强的分子——是睡眠剥夺过程中细胞损伤和致死的驱动因素。内源性ROS具有重要的信号传导作用，但当其水平超过细胞抗氧化能力时，会引发一系列反应，导致广泛氧化。
该研究发现，三种不同剥夺果蝇睡眠的方案均导致了果蝇肠道中ROS的积累，从而引发该器官的氧化应激。当果蝇的睡眠被剥夺了90%时，他们的死亡比对照组提前了。高死亡率在剥夺的第10天左右变得明显，睡眠不足导致个体果蝇提前死亡。如果在第10天停止剥夺，存活的动物建立了正常的睡眠-觉醒周期，并与对照组一样长寿，且两组之间的存活率没有差异。相应的，ROS积累是逐渐的，在睡眠不足的第10天达到峰值，而当睡眠剥夺停止时， ROS水平逐渐降低，15天后接近基线，这也是睡眠剥夺停止后生存曲线重置所需的时间。这表明睡眠剥夺至少有一些主要的负面后果是可逆的。但是，即使在睡眠恢复20天后，ROS水平仍相对于剥夺前水平略有升高。对于3天就必须至少熬一夜的我来说现在不熬也不知道来不来得及？
不过，有人肯定好奇：ROS累积仅仅是在肠道吗？
随后，研究者们通过检查动物模型全身细胞损伤的各种标志物，他们发现大多数组织在睡眠剥夺和非睡眠剥夺动物之间似乎没有区别，只有一个主要区别：睡眠剥夺动物的肠道ROS水平增加，高ROS水平主要在跨越度较长且有明确边界的中肠段被发现。他们还发现了睡眠不足的果蝇肠道发生了广泛的氧化应激的证据，他们用识别组蛋白H2A磷酸化的抗体检测到了断裂的双链DNA，这是由DNA损伤反应触发的，这揭示了肠道中广泛存在的DNA损伤。持续的氧化最终会导致细胞死亡，在整个肠道中可观察到细胞凋亡和坏死的标志物。细胞损伤和细胞死亡是ROS增加的结果而非原因，因为所有氧化应激标志物都是在ROS开始积累后才出现的。当睡眠剥夺停止，ROS水平逐渐降低时，氧化应激标志物也降低。
这里，肯定有人忍不住质疑：肠道内ROS升高也可以是器官损伤的结果而非原因。
随后，研究者们在果蝇身上发现，积累的ROS与存活率下降有因果关系，因为从肠道中清除ROS（通过口服抗氧化化合物或肠道靶向表达抗氧化酶）可以让它们在几乎没有睡眠的情况下正常生存。
为了进一步证实ROS累积是导致睡眠缺乏果蝇及小鼠提前死亡的结论，研究者们举了一个经过验证的具有正常寿命的严重睡眠不足果蝇的例子，即多巴胺转运体烟蛋白（fmn）突变会导致睡眠损失，而不会影响寿命。fmn突变体的肠道表现出正常的ROS水平，即使在严重睡眠不足一个月后也是如此，其寿命跟正常机体也相差无几。
小鼠实验也表明，与非剥夺对照组相比，睡眠剥夺动物组的ROS水平升高，特别是在小肠和大肠中，但大脑或肝脏中没有。睡眠剥夺2天后在小鼠体内没有观察到DNA损伤、应激颗粒和细胞死亡的标志物，但在睡眠不足5天后，可以在小肠和大肠中清楚地检测到，这再次表明ROS是细胞损伤的原因而不是结果。
在随后的研究中，研究者们发现通过补充具有直接中和ROS的化合物（如硫辛酸、槲皮素和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基[TEMPO]），以及促进内源性抗氧化酶表达的化合物（例如N-乙酰基-L-半胱氨酸[NAC]和苯基丁酸钠[PBA]），这些化合物可清除睡眠缺乏动物的ROS积累从而拯救其存活率，这种拯救存活的作用可能归因于其抗氧化特性。肠道靶向表达抗氧化酶可防止氧化损伤并延长睡眠剥夺动物的生存期。而与肠道靶向过表达相反，神经系统靶向抗氧化酶的过表达并没有起到这样的挽救作用，这与睡眠剥夺期间神经系统中没有明显的ROS积累一致。
这些实验的结果均强化了这一结论，即在严重睡眠不足期间，肠道是致命ROS的主要来源。而且，睡眠的生理需求可以与补偿性睡眠驱动分离，这与其他驱动如饥饿可以与它们所代表的生理需求分离的事实一致。
所以，我可以通过吃可以中和ROS的抗氧化剂来杜绝睡觉吗？好像不行，因为不睡会导致免疫功能下降、情绪调节紊乱、大脑认知功能下降，光苟活着有什么用？
既然想要健康有质量地活着，在睡眠时间和时长上我还可以再挣扎挣扎。目前，一项关于睡眠时间与认知和心理健康之间的非线性关系的研究表明，7小时为最佳睡眠时间，而晚上10点-11点入睡的人心血管疾病风险较低。但是，对于医务人员来说，不管是时长和时段，我们都没有选择的权利。
晃过神来，发现又已到深夜，这损友，又害我熬夜……
参考文献
[1]Vaccaro A, Kaplan Dor Y, Nambara K, et al. Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell. 2020;181(6):1307-1328.e15. doi:10.1016/j.cell.2020.04.049.
[2]Li Y, Sahakian BJ, Kang J, et al. The brain structure and genetic mechanisms underlying the nonlinear association between sleep duration, cognition and mental health [published correction appears in Nat Aging. 2022 May;2(5):453]. Nat Aging. 2022;2(5):425-437. doi:10.1038/s43587-022-00210-2.
[3]Nikbakhtian S, Reed AB, Obika BD, et al. Accelerometer-derived sleep onset timing and cardiovascular disease incidence: a UK Biobank cohort study. Eur Heart J Digit Health. 2021;2(4):658-666. Published 2021 Nov 9. doi:10.1093/ehjdh/ztab088.
[4]刘璐宁,马慧琼,孟续铎.“健康中国”战略下公立医院医过劳现状和影响因素研究[J].卫生经济研究，2021,38(3):32-36.
[5]马彦宁,田传胜,袁帆,夏建国,牛霏霏,丁彩翠,张妍,刘爱玲.我国7城市部分医务人员身体活动及睡眠情况调查[J].中国慢性病预防与控制,2019,27(03):197-200.
[6] 《2022 中国国民健康睡眠白皮书》
责编｜亦一 阿泰
封面图来源｜视觉中国
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