微课堂 | 沙利度胺事件后全球药物警戒监管法规的变化（上）
药物警戒与风险管理策略与实施
3个模块，9天72学时
2019/5-7 北京/上海
上篇PV微课堂带领大家细数了药品安全监管的演变跨越两个多世纪的发展史，每一次惊悚的药害事件都带来群众对于药品安全性的强烈呼声。受到著名的沙利度胺事件的震惊之后，全世界都加强了对药物使用情况的监测。今天与大家分享沙利度胺事件后不同国家药品监管体制的变化之美国篇，洞见药物警戒的飞跃发展。
美国篇
沙利度胺并未在美国获批上市，但由于此前美国并未限制研究药物的分发和使用，美国仍有20,000例患者（包括600多例妊娠女性）使用了该产品。美国国会随后通过了Kefauver–Harris修正案，该法案为美国FDA现行的药物监管体系建立了框架，涵盖了药物研发、审批、生产和上市，直到产品不再销售。
临床前试验阶段
新分子实体早期试验，包括体外试验和动物试验，可以更早识别潜在的重要药物安全性问题（比如致畸性、致突变性）。虽然体外试验和动物试验的结果，不一定完全能外推到人体，但这些结果可能也会在人体出现。
临床试验阶段
先在少量健康志愿者中进行临床试验，评估研究药品的安全性、耐受性、药代动力学等，然后在患者中评估疗效以及安全性。临床研究通常可以发现重大的安全性问题（如癫痫、肝脏毒性等）以及轻度的安全性问题（如头痛、恶心、疲乏）。
由于暴露人群数量、试验人群的选择、治疗的长短和治疗随访时间等方面的限制，临床试验往往只能发现较为常见的与剂量相关的不良反应，难以检测到罕见但可能是重要的不良反应，或发生较迟（超过临床研究时长）的不良反应。
在临床研究中需要收集所有的不良事件，并仔细核查和分析每一例严重不良事件（serious adverse event, SAE），评估SAE与研究药物的关系，是否可以处理或预防等。在临床研究中发现的不良反应，往往会写入药品说明书，其中重要的事件，可能还会成为上市后风险管理计划和安全性监测的重要内容之一。
上市后监测
在20世纪60年代后期，基于对氯霉素血液学毒性的监测，美国医学会向美国FDA 提供了其监测系统和数据。这引发了FDA制定和完善了用于报告上市后可疑不良反应的报告表。
由于暴露人群数量和治疗随访时间的限制，上市前临床试验往往不能全面评估慢性疾病治疗药物的安全性，也难以评估药物在患有目标疾病、但未被纳入临床研究的人群中的安全性。因此往往只有在药物获批上市后，在更广泛人群中才能更全面地评估药品的安全性。
例如，20世纪80年代一个在欧洲和美国被批准上市的心脏病药物——胺碘酮，在上市后很长时间才发现，在长期使用后可能引起肺纤维化，以及包括肝损害在内的一些不良反应。对乙酰氨基酚20世纪50年代就在全球多个国家和地区上市销售，直到1966年才发现，在过量使用时会导致肝脏损害。
如果一个药品某个不良反应的表现，类似于接受药品治疗的患者中常见的伴随症状，此种不良反应可能更难以发现。例如，一些抗心律失常药物（如恩卡胺、莫雷西嗪等）可能诱发危及生命的心律失常。此时常难以判断事件是疾病导致的、还是与药品相关的。
近年来，还发现因为遗传/基因的关系，某些人种更易于发生某种不良反应。可能需要很多年才能发现此种关联性。例如，有某种特定等位基因的中国汉族人，更易于发生卡马西平相关的Stephens–Johnson综合征。这个关联，是在美国FDA批准卡马西平40年后才发现的。
在监测、审查和报告不良事件方面，药品申办方/持证商负有主要责任，报告直接递交给美国FDA。监管机构也要监测不良事件，并将事件报告纳入美国FDA的不良事件报告系统（adverse event reporting system，AERS）数据库。虽然上市后不良事件报告很重要，但药物警戒绝不只是不良事件报告。还要研究这些报告所产生的潜在的安全性信号，进行后续的药物流行病学研究等，来确定这个信号只是个偶然的结果、还是个真实的信号，这主要是药品申办者/持证商的职责。
FDA不良事件报告系统
美国自发性不良事件报告系统是FDA发现上市后药品安全性问题的主要途径。医疗专业人士将不良事件的自发性报告递交给生产商/持证商和FDA。FDA要求生产商/持证商递交接收到的所有不良事件报告。严重的、新的（非预期的）不良反应报告必须在15个日历日内报告FDA；其他报告定期递交给FDA。监管机构、生产商/持证商、研究者努力分析不良反应报告数据库中的数据，以检测潜在的药品安全性问题，包括安全性信号。
结语
听了这么多药物有关的故事与事故，相信你已经全方位的认识到药物警戒对于每一个人的健康使命所在。下期PV微课堂继续为您介绍英国、日本和世界卫生组织在沙利度胺事件后药品监管体制的变化。欢迎关注，敬请期待！
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