微课堂 | 一本用生命和健康的教训谱写而成的药物警戒史
药物警戒与风险管理策略与实施
3个模块，9天72学时
2019/5-7 北京/上海
从19世纪到20世纪中期，由于对药物的有效性和效益/风险评估缺乏深入的理解和标准，导致了大量严重的药害事件。直到沙利度胺“海豹肢”事件后，才促使全球药品安全监测和药物警戒快速发展。今天的PV微课堂带领大家细数药品安全监管的演变跨越两个多世纪的发展史，这本人类用生命和健康的教训谱写而成的血泪史，深刻领会药物警戒对于每一位人的使命所在！
1962年前的早期血泪史
19世纪到20世纪中期，危机和立法行动定义了药物安全。未经批准的药物也可被医师处方、甚至直接出售给患者，并潜在可能引起严重的甚至是致命的危害。病人遭受永久性伤害或死亡的消息不断出现。立法者和监管机构对此作出了回应，制定了新的法律，并提高了药品监管的水平，通过预防和/或减少药品使用的危害，来保护公共健康。这一任务今天仍在持续。
历史上，确定药物真实的安全性和有效性，一直受到缺乏统一定义的药物有效性标准这一问题的-困扰。虽然安全法规已取得进展，但用于证明安全性的可靠可重现的标准仍在制定中，药物的有效性和效益/风险标准也在制定中。
我们对安全的理解也在变化。19世纪砷剂和水银被用于治疗从梅毒到白血病的多种疾病。
从1848年到1900年代中期发生的严重的药物丑闻，要求法律必须保护病人免受不安全药物的侵害，并促使建立政府机构和法规来监督药物的生产、分销和处方实践。涉及儿童的悲剧特别容易关注，并引起行动。1848年，英国一名15岁的女孩因脚趾甲向内生长而死于氯仿麻醉。随后柳叶刀-杂志（The Lancet）建立了一个委员会，邀请英国和其殖民地的医师提交与麻醉有关的死亡报告——这是目前自发报告系统的先驱。
1901年美国13名儿童死于受污染的白喉抗毒素，随后于1902年通过了生物控制法案，其目标是确保血清、疫苗和其他产品的纯度和安全性。此后不久，1905年Colliers杂志上刊登了10篇关于制药业的系列文章，公众对药品的不满迅速升温。第二年，Upton Sinclair撰写的【肉类加工业与制药工业的丛林】一书出版，进一步引起了公众的关注。这些导致了1906年美国发布了【道义食品与药品法案】 （Pure Food and Drugs Act），它禁止在州际间进行掺假食品和药品的贸易，并对产品标签进行一定的监管。这个法案不包含任何安全性或有效性要求，但给了美国食品和药物管理局(FDA)将标签不实的药品撤市的权力。
1937年秋天，美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经有关政府部门批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。到这一年 9-10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病例大量增加，其中绝大部分是儿童。调查证明这种情况与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现 358名病人，死亡 107人。这一悲剧推动美国政府于1938年颁布了【联邦食品药品和化妆品法】（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）。
转折点：联邦食品药品和化妆品法
1937年的磺胺酏剂事件，使人们意识到需要改变FDA的职能，不能再只是没收标签不实的药品，FDA需要监管潜在有害的药品。1938年【联邦食品药品和化妆品法】生效。该法案的通过和生效是个重要的转折点。在该法案通过以前，对药品安全性或疗效的监管很少，对药品的生产没有监督，对欺诈和悲剧的肇事者也没有什么惩罚。【联邦食品药品和化妆品法】开始了药品监管机构检查医疗产品的风险收益情况的尝试。
【联邦食品药品和化妆品法】要求通过一项新药申请(NDA)来证明安全性，并授予FDA监管化妆品和医疗器械的权力。产品标签上要有“使用说明”和“警告”。该法案还规定了FDA有权调查制造商，对制造商过失和故意不当行为的处罚措施。但是该法案不要求证明药品的疗效，也未限制研究药品（investigational drugs, IND）的分发和使用。
监管力度的逐渐增大
公众越来越多的认识到，药品安全性法规的逐渐增多有助于保护公众健康。从20世纪40年代到50年代，国会逐渐扩大了FDA的权力。1951年美国Durham–Humphrey修正案Durham-Humphrey Amendment of 1951 (联邦食品药品和化妆品法1951年修正案)发布。该修正案将药品分成了两类：处方药和非处方药。
第二次世界大战期间，战伤感染的治疗需求极大推动了抗生素的研发，这个趋势在50年代也依然保持。在抗生素的研发和临床应用中，安全性问题也不断出现，包括过敏反应和其他不良反应。一个典型的例子是氯霉素，它于1949年批准上市，随后出现了该药物引起再生障碍性贫血乃至死亡的报道。1952年FDA发布了一份文件，建议(1) 修订-该产品的标签；(2) 该产品不应用于轻度的感染。但是未对该产品采取正式的监管行动。为了回应FDA的建议，美国医学会（American Medical Association, AMA）联合美国医院协会（American Hospital Association）和 美国药师协会（American Pharmacists Association）建立了一个再生障碍性贫血登记项目，以更好地跟进出现这一不良反应的患者。随后不久，1955年，FDA开始要求新药上市申请（New Drug Approval, NDA）应包括安全性报告。
重大转变：沙利度胺事件
1956年到1961年期间，沙利度胺作为一个安眠药和止吐药在全球20多个国家被批准上市。1961年下半年和1962年上半年，欧洲报告了新生儿中出现的多种类型的严重肢体缺陷（海豹肢）、肾炎以及其他出生缺陷。仅在欧洲就出现了数千例海豹肢畸形的新生儿。调查发现这些新生儿的母亲在妊娠的第二个月，都服用过沙利度胺。随后进行了详细的回顾性研究，排除了其他可能引起出生缺陷的原因，同时提供了强有力的证据、说明此种出生缺陷是由沙利度胺引起的。
由于FDA审评官Frances Kelsey博士对沙利度胺致畸性风险非常关切，要求提供更多的数据，导致欧洲“海豹肢新生儿”事件出现时，沙利度胺在美国还没有被批准上市。Frances Kelsey博士后来被美国肯尼迪总统授予杰出服务奖章。
发生于20世纪50年代后期和60年代早期的沙利度胺事件，对全球药物监管产生了极大的影响，导致了全球对药物安全的关注，从被动反应向主动预防方向转变。它导致了相关法规的发展，规定在上市前进行安全监测，在上市后进行药物警戒活动，提出了不良反应报告要求，将不良反应信息收集到数据库中，以及开展妊娠暴露登记活动。这些要求代表了一种协调一致的努力，以便早期发现药物安全性信号，并开始更好地理解药物相关性疾病。
在沙利度胺事件发生后，人们对监控药品有效性和安全性的必要性有了更多的了解。全世界都加强了对药物使用情况的监测，但不同国家制定的监管机制有所不同。下期PV微课堂为大家介绍沙利度胺事件后一些国家和组织监管法规的变化。
保障患者安全第一是药物警戒工作的核心要义，同时也是所有新药研发和临床用药中最重要的准则。无论是药企管理者还是一线人员，药物警戒值得我们每一位医药从业者的关注！
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