以微知著：从诞生到全面开展，NIPT的成功是否彰示基因测序技术临床应用已跨入新时代？

编者按

无创产前DNA检测 (NIPT)，又称无创胎儿染色体非整倍体检测等。该技术仅需采取孕妇静脉血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段 (包含胎儿游离DNA) 进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，即可从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否存在21/18/13三体异常，其综合检出率超过99%。从诞生伊始，NIPT就被认为是基因组学在临床上最接近成功的应用。

2008年至今，NIPT技术已经应用了10余年时间。在过去的发展中，我国的NIPT技术从兴起到临床落地，一直到国家卫计委妇幼司发布《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，总体上经历了叫停、重启到规范的过程。在认知上也经历了医生及大众群体从陌生到认识再到认可的观念转变。随着国家政策的扶持与鼓励，NIPT技术得以稳步发展，目前已广泛应用于临床。

随着临床实践的深入，临床上还发现了NIPT技术在染色体非整倍体检测以外的价值，如检测染色体数目异常与微缺失、微重复等，当然，也不可避免的发现NIPT仍存在假阳性、假阴性等较低比例的筛查风险问题，并且作为新生事物，NIPT在检测成本、大众接受度以及未来的发展方向方面也面临诸多考验，那么如何面对并解决其发展过程中显现出来的问题，促使NIPT更快更好的发展呢？

在第十四届国际基因组学大会：生育健康临床应用 (ICG14·RH) 专题中，中国妇产科在线采访到北京协和医院边旭明教授与华大基因首席市场官赵立见先生，期望从不同角度阐释NIPT技术的现状与未来。

现状：覆盖率逐年增长，纳入医保指日可待

目前，产前筛查的方法主要包括唐氏血清学筛查 (简称“唐筛”)、无创产前DNA检测和超声波检查三类。其中，NIPT是一项近似于产前诊断的高精准筛查技术 (非诊断技术)，自临床应用以来其在检测胎儿常见染色体非整倍体21、18、13三体综合征方面的准确性已经得到诸多国际权威专家的认可。其预测的精确度 (阳性预测值) 也显著高于唐筛。经唐筛认定为高风险的人群，进行羊穿最后诊断确认为21三体的比率仅为2%，而NIPT技术预测的准确度可以达到50%-80%。因此，NIPT在各项技术指标上都显著优于唐筛。

但影响NIPT应用进一步普及程度的因素主要在于价格。2018年我国新出生人口是1500万左右，而全年NIPT检测的样本量约400万，据此估算NIPT检测已覆盖我国27%的人口。

边旭明教授与赵立见先生接受采访中

赵立见先生表示，“对于有经济条件的人，我们会建议同时进行产前筛查和NIPT检测，因为NIPT对于疾病的检出率更高，如果价格可以下降到让所有人都接受，从卫生经济学角度来说，NIPT完全可以替代原有的筛查手段”。对此，边旭明教授表示认同。

从NIPT诞生到现在，从科研到临床到市场各级人员都在努力降低其检测成本，尤其是从华大推出了完全自主知识产权的国产测序仪之后，NIPT检测的成本已经有了大幅度的下降。目前，随着华大与全国各地政府部门开展的一系列健康民生项目，NIPT的价格下降到了一个更低的层面，覆盖面也在不断扩大，在未来NIPT成为常规产前筛查手段是大势所趋。并且随着检测的普及及其价格的进一步降低，这一技术在全国范围内全面纳入医保范畴已经指日可待。

华大基因曾联合各地方政府与医疗机构进行过相关调研，调研显示，当NIPT价格下降到500元左右时，可以被地方政府和卫生部门接受成为一线筛查方法。以深圳为例，早在2013年，深圳市政府已经将无创产前基因检测纳入生育保险。目前，接受NIPT的深圳市生育保险参保孕妇可在北京大学深圳医院、深圳市人民医院、深圳市第二人民医院、深圳市妇幼保健院4家市属医院刷社保卡由生育保险基金支付400元，个人无需支付费用。该项目是深圳市政府支持下的惠民项目，由华大基因发起，遵从“政府补一点、个人出一点、社保补一点，华大降一点”的指导思路，旨在让这项先进的检测项目更快更广地惠及广大孕妇。

“我们观察到，过去几年NIPT的检测量一直呈逐年增长的状态。在未来，NIPT成为常规产前筛查手段是大势所趋。并且随着应用的普及、其价格的进一步降低，我们相信这一技术在全国范围内纳入医保指日可待。随着各项政策的落实，NIPT检测的覆盖率会进一步提高，让更多孕妇受益”。赵立见如是说。

趋势：扩大检测范围是重要的发展方向

随着NIPT在全球超过60多个国家的推广应用以及相关临床研究的深入，逐渐显现出其在染色体非整倍体检测以外的价值，应用范围也在进一步扩大。目前国际上已有很多关于NIPT拓展性应用的文献研究，并且其研究结果显示具有较好的筛查效果。

NIPT鉴别染色体缺失的临床结果

虽然NIPT技术在研发的始初，主要是针对发生率比较高的21/18/13三体异常，但目前，包括华大基因在内的越来越多的检测机构都推出了NIPT的升级版。

据了解，华大基因的NIFTY®全因1.0，可将测序数据量提升至25M，除可以涵盖21/18/13三种常见染色体异常外，还可对性染色体数目异常在内的全部23对染色体数目异常及88种明确的染色体缺失/重复综合征进行检测。

阻碍：技术改进，不局限于风险

基因科技的可创造性使NIPT在原来的检测基础上得到了扩展性的应用，但仍然存在一些问题，如假阳性、假阴性，NIPT的检出率较高，但并不是100%。生物学假阳性和假阴性的原因复杂，相关研究显示，染色体拷贝数变异、母体嵌合、限制性胎盘嵌合、双胎消失综合征、孕妇患有恶性肿瘤、胎儿游离DNA浓度、单胎和多胎妊娠、嵌合体、染色体GC含量等等是可能的影响原因。

对此，美国妇产科医师学会 (ACOG) 和美国母胎医学会 (SMGM) 2015年联合发布的专家共识中指出，对于常见的染色体非整倍体，所有孕妇无论风险状态，均可选择游离DNA检测作为一个筛查策略，但选择该检测的孕妇应该了解在所有可选择的筛查和诊断方法中这种筛查方法的益处和局限性。

作为研发企业，对于生物学原因与技术本身的局限性导致的准确性问题，赵立见表示，“可以通过加大测序的数据量和测序的深度，进一步降低在筛查过程中出现假阳性和假阴性的比例，从而提高技术的准确性。”

边旭明教授在ICG14·RH做

《产前筛查、产前诊断的现状和展望》学术报告

此外，边旭明教授还提到，“NIPT已然成为临床一线产前筛查重要手段的现在，正确解读NIPT的结果也非常重要”。

对于NIPT阳性患者，必须要做产前诊断验证和专业的遗传专家指导，遗传检测报告的解读非常重要，对于存活的染色体异常胎儿，大部分为染色体的微重复、微缺失或21-三体、18-三体、13-三体及性染色体的非整倍体。得出检测报告相对容易，但进行解读或遗传咨询对于临床医生来说却有一定的难度。遗传咨询如不能协同发展，NIPT技术服务临床的能力也会大大减弱。

“我们除了按照规范来处理，将NIPT纳入到一个正确的临床应用范畴中，还应呼吁遗传学科的建设与发展，这项技术才会在我国预防出生缺陷的工作中发挥它应有的作用。”边旭明教授强调道。

未来：实现无创单基因病检测，跨入基因测序技术新时代

NIPT属于出生缺陷的二级防控体系，随着测序技术的不断发展，无创单基因疾病或成未来发展的新方向。2016年Genome web网站即报道过NIPT在单基因疾病检测方面的突破，而在2018年，华大基因在NIFTY®全因1.0的基础上再次升级至NIFTY®全因2.0版本，在原有的基础上，新增了无创单基因疾病的检测内容。该技术的出现标志着我国的无创技术可以首次实现通过一次性采集母体外周血，对胎儿从染色体到单基因疾病多方位的无创筛查。

“未来我们希望获得胎儿比较完整的遗传学信息，通过更深度的测序，结合我们自主研发的新技术，以此重构胎儿的遗传信息，当然，这需要结合父母双方的基因序列共同完成。这是我们未来研发的方向。”赵立见告诉中国妇产科在线。

技术的突破为出生缺陷的防控带来了更多可能，但要实现技术真正的价值，需要整个筛查流程的保证和临床的质控。虽然目前我国的产前筛查与产前诊断已经基本形成规范，但仍然存在检测质控的问题，由于产前诊断门诊设立在由卫生行政机构认可的医疗机构内，一些基础检测并不完善的基层医院筛查中心只能作为采血机构，将标本送至产前诊断中心机构进行检测，但由于转诊外送受政策限制，往往无法保障送检质量。

边旭明教授认为，“针对一定规模进行集中检测是保障质量的重要手段，也可以提高筛查的质量。如果政策能向第三方检测机构倾斜，筛查流程和速度也将提高。”

2018年，国家为2022年实现全国出生缺陷防控工作目标发布了相关方案，其中特别要求出生缺陷检测要在具备相应能力的医疗机构进行，这里的出生缺陷防控，除了染色体非整倍体检测外还包括了单基因病的检测，对于单基因病的检测与防控无疑也是控制出生缺陷的一个重要方向。借助国家政策，相信地方政府及卫生部门将会进一步建设并完善相应的检测机制。

未来，国家对于出生缺陷的防控力度会进一步加大，无创单基因病检测的发展，也将促进我国单基因疾病早期筛查模式的完善。

  结语  

从诞生到全面开展，NIPT的成功在于基因科技本身的可创造性。如今，基因测序技术正以惊人的速度向前发展，基因检测及其相关的跨组学检测是未来重要的疾病检测手段，正在以全新的面貌改变人类的生活方式。未来，基因检测不仅是我们了解自身是否有携带遗传病致病基因、正确选择药物以及健康风险管理最好的依据，也是我们探索生命本源最好的工具。

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