盘点 | 无创单病技术的全球临床应用进展与趋势

导语：

统计数据显示出生缺陷中染色体异常占6%，而单基因遗传病则占到7.5%^[1]。目前全球已发现8000余种单基因遗传病^[2]，综合发病率高达1/100^[3]，远高于我国约1/680的唐氏综合征的发生率^[4]。许多单基因病病情严重，其中仅5%^[5]有有效的治疗药物，且治疗费用昂贵，给社会和患者家庭带来沉重的负担。

随着高通量测序技术在临床应用的快速发展，全球很多国家开始将无创产前检测 (Non-invasive Prenatal Testing, NIPT) 的应用范围由染色体疾病拓展至单基因遗传病。其中，新发显性单基因遗传病因具备“综合发病率高、产前不易发现、产后难以治疗”的特点，是目前临床亟待解决的重要突破口，并已在临床应用转化中取得了突出进展，因此单基因遗传病的无创产前检测 (下文简称无创单病) 正逐渐成为全球NIPT临床应用的发展趋势。

在此，小编将为您盘点无创单病在全球各国临床应用的阶段性进展，一起探索无创单病技术的发展趋势。

英国：

率先实现无创单病的临床应用转化

2012年，英国遗传检测网络 (UKGTN) 批准使用NIPT对软骨发育不全 (Achondroplasia, ACH) 与致死性骨发育不全 (Thanatophoric dysplasia, TD) 进行产前检测，并纳入英国国家医疗服务体系 (NHS)，作为常规临床检测项目^[6]。这标志着单基因遗传病的无创检测由科研向临床应用的成功转化。

图1. 软骨发育不全和致死性软骨发育不全的无创检测

已纳入英国国家医疗服务体系

2013年至今，UKGTN先后批准了阿佩氏综合征 (Apert syndrome)、囊性纤维化 (Cystic Fibrosis)、FGFR2基因关联的颅缝早闭及Crouzon综合征并黑棘皮病 (Crouzon Syndrome with Acanthosis Nigricans) 用于临床检测服务^[7]。

2019年9月，第23届国际产前诊断与治疗大会 (International Conference on Prenatal diagnosis and Therapy, ISPD) 中，来自North East Thames Regional Genetics Laboratory Hub的Natalie Chandler博士在《cfDNA for monogenic disorders》的主题演讲中详细介绍了其实验室开展的NIPT单病检测服务，项目涵盖了软骨发育不全和致死性骨发育不全、阿佩氏综合征、FGFR2基因关联的颅缝早闭、Crouzon综合征并黑棘皮病及10种常见的囊性纤维化突变等疾病，展示英国在无创单病临床应用已取得的阶段性成果。

美国和意大利：

实践显示无创筛查新发显性单病临床意义重大

2017年，美国Baylor Genetics、Natera，意大利Eurofins等机构均陆续推出无创单病检测产品^[8-10]，筛查多种严重新发突变的显性单基因遗传病，其涵盖包括Noonan综合征、成骨不全、颅缝早闭综合征、软骨发育不全和Rett综合征等在内的单基因遗传病。Houston Perinatal Associates的母胎医学专家Brian Krishon博士表示：“孕早期的单基因遗传病筛查意义重大，是筛查存在重大解剖异常和染色体异常胎儿的有效补充。比如胎儿成骨不全产前筛查结果可指导孕妇分娩及产后管理，降低胎儿骨折风险”^[9]。无创单病检测的阳性筛查结果将指导临床医生安排适当的后续产前诊断，并可在确认后指导有效的分娩管理。

图2. 美国Baylor Genetics 、Natera，意大利Eurofins机构

均陆续推出无创单病检测产品

2019年1月28日，贝勒医学院于Nature Medicine杂志发表NIPS应用多种显性单病检测的文章^[11]。该研究开发了一种新型非侵入性产前诊断方法，通过提取母亲血浆中的游离DNA (cfDNA) 进行高通量测序，一次性筛查数十种胎儿的显性单基因病，其在早期临床试验中检测准确率达到100%，实现了单基因显性疾病的检测零差错。这项无创单病技术有助于指导医生和家庭进一步评估和管理妊娠，具有重要的临床应用价值。

图3. 贝勒医学院显性单基因病无创检测结果分析

实现显性单基因病的无创检测零差错

中国：

华大基因开创国内无创单病临床检测新纪元

2018年，华大基因首次在国内推出软骨发育不全显性单基因病无创检测-全因2.0👈，其沿用25M数据量检测全部染色体非整倍体、88种明确的染色体缺失/重复综合征的同时，新增“软骨发育不全”单基因病检测内容。这标志着我国无创技术首次实现通过一次性采集母体外周血，对胎儿从染色体到单基因病多方位的无创筛查，开创了国内无创单基因病临床检测的新纪元。

2019年11月28日，华大基因单基因病无创产前检测技术实现全新升级👈，通过目标区域捕获、双端分子标签 (unique molecular indexing, UMI) 建库及高通量测序技术联合方式，同时对 27 种胎儿新发显性单基因病进行无创产前检测，有效防控显性单基因病的首次发生，助力我国临床无创产前检测技术再上新台阶。

* 多种单基因病的无创产前检测临床验证共完成测试样本223例，检测的灵敏度为＞99%，特异性为＞99%。

拓展阅读：

参考文献：

[1]  Global report on birth defects, March of Dimes, 2006

[2] http://www.omim.org/statistics/entry

[3] http://www.who.int/

[4] 中华人民共和国卫生部. 中国出生缺陷防治报告 (2012) [R]. 中华人民共和国卫生部, 2012:3.

[5] ORPHAN DRUG REPORT 2014

[6] Royal College of Obstetricians & Gynaecologists. Non-invasive prenatal testing for chromosomal abnormality using maternal plasma DNA[J]. RCOG Scientific Impact Paper, 2014 (15).

[7] https://ukgtn.nhs.uk/find-a-test/search-by-disorder-gene/?token=a247f183f3be268f472d1144ce25bf80c6c6c85e4d63665ff2939e2d3f4d9e23&query=NIPD

[8] https://www.bcm.edu/news/genetics/baylor-genetics-prenatal-sequencing

[9] https://www.natera.com/press-releases/natera-inc-announces-launch-vistara-single-gene-mutation-nipt

[10] https://www.businesswire.com/news/home/20170906006825/en/Eurofins-Genoma-Introduces-GeneSafeTM-%E2%80%93-Non-Invasive-Prenatal

[11] Zhang J, Li J, et al. Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA[J]. Nat Med. 2019, 25: 439–447.

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