匠心独具 | 打造适合中国准父母的扩展性携带者筛查
编者语：
除染色体疾病外，单基因遗传病也是出生缺陷的常见原因。目前，已知的单基因病超过9000种，其中分子基础明确的近6000种[1]，综合发病率高达1/100[2]。单基因病在胎儿发育期常常不表现出结构畸形，常规产检中难以发现，许多隐性遗传病往往也没有明显的家族史，多数患儿由表型正常、无家族史的父母所生[3]。若夫妻双方在备孕期或孕早期进行常见遗传病的携带者筛查，则能及时发现致病变异携带情况，结合遗传咨询、产前检测或诊断、辅助生殖技术等措施，可有效避免严重隐性遗传病的首次发生。
近年来，越来越多的专业学会发表了多篇关于高通量测序技术进行遗传病携带者筛查的指南和声明建议，当中提出应为所有备孕或孕期人群提供常见隐性遗传病携带者筛查[8,9]，而高通量测序技术的出现让一次性筛查数百种遗传病成为可能。美国约翰·霍普金斯医学院等多家顶级医院已将扩展性携带者筛查 (Expanded Carrier Screening, ECS) 作为门诊常规检测。据统计，在美国2015年就已有超过5%的孕妇选择进行了扩展性携带者筛查。澳大利亚在近期率先试行为准父母提供免费孕前扩展性携带者筛查。
扩展性携带者筛查
已成为隐性遗传病防控的发展趋势
有研究显示，仅筛查448种单基因病，平均每人就携带2.8个隐性遗传病的致病变异[4]。这意味着看似健康的夫妻，也可能“非常巧合地”携带了相同疾病的致病变异。以常染色体隐性遗传病为例，“致病基因巧合撞上”的夫妻将有1/4的概率孕育患病后代 (图1)。携带者筛查能使严重隐性遗传病致病变异在孕前或产前有得以发现的机会。
图1. 常染色体隐性遗传病及X连锁遗传病遗传模式图
01. 携带者筛查逐渐从单一疾病扩展至多种疾病
携带者筛查始于20世纪70年代，早期只针对某些地域、人种高发的遗传病进行筛查，比如德系犹太人的 Tay-Sachs 病，地中海沿岸人群的β-地中海贫血[5,6]。实践证明，孕前筛查和遗传咨询可以切实有效降低重症遗传病的发生。但由于当时技术的局限，携带者筛查仅限于特定种族和特定疾病。随着高通量测序技术的推广和应用，对普通人群一次性快速、准确、经济地进行多种疾病的孕前及产前携带者筛查成为可能，扩展性携带者筛查也应运而生并得到快速发展。逐渐从单一疾病向多疾病扩展，携带者筛查从单一种族向泛种族扩展，从遗传病高风险人群向低风险人群扩展[7]。
02. 扩展性携带者筛查有三大优点
① 扩展性携带者筛查和基于地域、人种的单一疾病筛查相比，可以大幅提高检出率，具有更高性价比；
② 能及时发现致病变异携带情况，给夫妻双方更多自主生育决策的机会；
③ 能让更多人了解到携带遗传病致病变异是普遍存在的情况，进而降低携带者受到歧视的潜在风险[7]。
03. 专业指南对扩展性携带者筛查临床应用的明确建议
随着扩展性携带者筛查越来越广泛的应用，国际上多个权威学会相继发布了临床应用指南：
▲ 2015年
ACMG、ACOG、PQF、NSGC、SMFM联合发布生殖医学中的扩展性携带者筛查联合声明，在使用供者配子前携带者筛查须作为筛查项目之一，育龄女性的携带者筛查最好在妊娠前进行[8]。
▲ 2017年
ACOG发布遗传病携带者筛查指南，指出应为每一位孕妇提供遗传病携带者筛查的相关信息，若受检者检测为某种遗传病携带者，配偶应该进行相关检测以便了解夫妻生育患儿的风险，并建议夫妻双方同时筛查，以保证有充裕的时间进行产前诊断[9]。
▲ 2018年
ACMG发表了扩展性携带者筛查的发展前景：挑战和机遇，提出孕前是筛查的最佳时机，携带者筛查病种疾病并非越多越好，有严格入选标准[7] (表1)。
表1. 扩展性携带者筛查基因及疾病入选考量标准[7]
▲ 2019年
ACMG撰文指出，备孕期扩展性携带者筛查与小panel、单一疾病筛查相比，临床意义更大且卫生经济学费效比优势明显，当筛查的疾病数目达到150种时，卫生经济学费效比最佳[10]。
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我国对单基因遗传病防控高度重视：
▲ 2017年，原国家卫计委印发了孕产妇妊娠风险评估与管理工作规范的通知，在孕产妇妊娠风险筛查表中，要重视严重的遗传性疾病的咨询，如遗传性高脂血症、血友病、地中海贫血等。
▲ 2018年，国家卫健委印发了全国出生缺陷综合防治方案，提出包括唐氏综合征、耳聋等严重出生缺陷尚未得到有效控制, 出生缺陷防治工作任重道远，旨在为群众提供公平可及、 优质高效的出生缺陷综合防治服务, 预防和减少出生缺陷, 提高出生人口素质和儿童健康水平。
▲ 2018年，由国家卫健委、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部门联合发布的国家第一批罕见病名录。
▲ 2019年，国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室 (中国医学科学院北京协和医院) 牵头制定了《罕见病诊疗指南 (2019年版)》。
华大基因在扩展性携带者筛查
应用上经验丰富
01. 科研大样本数据证实扩展性携带者筛查有显著临床应用价值
华大基因对来自中国南方5省，表型正常的10,476对育龄夫妻 (共20,952人) ，对11种常见单基因病进行检测[11]。结果显示扩展性携带者筛查在南方人群中能预防1/625-1/163的出生缺陷发生。这一比例不低于约1/680的唐氏综合征发病率和约1/2222的神经管缺陷发生率[12]。
11种疾病的扩展性携带者筛查数据
02. 扩展性携带者筛查同样适用于辅助生殖领域
华大基因与欧洲辅助生殖中心Igenomix合作，应用高通量测序技术在辅助生殖领域进行626种隐性遗传病携带者筛查。相关项目成果于2015年9月在《Fertility and Sterility》杂志上发表[13]。
华大基因已发表的扩展性携带者筛查文章
03. 承接中国多中心孕期人群常见单基因病携带者筛查项目
扩展性携带者筛查以其高效的筛查模式，在临床中越来越广泛地被应用。2018年3月，北京协和医院牵头，与来自全国东南西北中不同地域的另外8家产诊机构共同发起了中国多中心孕期人群常见单基因病携带者筛查项目，在扩展性携带者筛查的临床应用上进行了积极探索和深入研究。
更符合中国人群特点的扩展性携带者筛查来了！
华大基因一直致力于中国出生缺陷防控事业，并将单基因遗传病扩展性携带者筛查作为临床应用的重要方向。秉承着让千万家庭远离出生缺陷的愿景，华大基因2013年在国内率先推出了以高通量测序技术为基础、针对育龄人群的遗传病扩展性携带者筛查，此后持续升级，并形成以10种、100种为代表的单基因遗传病扩展性携带者筛查 (安孕可) 系列检测。华大基因始终关注严重、高发的遗传性疾病，并不断进行技术革新、解决技术难题，已可采用创新性高通量测序技术检测部分基因外显子的缺失/重复 (包括进行性假肥大性肌营养不良DMD基因、脊髓性肌肉萎缩症SMN1基因、地中海贫血HBA/HBB基因等)。
今天，华大基因正式推出单基因遗传病扩展性携带者筛查 (安孕可) 155种，匠心打造更符合中国人群遗传特点的扩展性携带者筛查，以推动扩展性携带者筛查更有效的应用。
单基因遗传病扩展性携带者筛查 (安孕可) 系列检测*，仅需3-5mL外周血或2mL唾液，通过目标序列捕获-高通量测序技术，一次性对155种亚洲人常见的隐性单基因遗传病相关的147个基因进行检测，快速、准确地帮助备孕期、孕早期夫妻了解自身单基因遗传病致病变异的携带情况，提示生育患儿的风险，提供科学的生育指导，预防出生缺陷的发生。
*系列检测还包括：单基因遗传病扩展性携带者筛查10种，脆性X综合征基因检测，甲型血友病基因检测，脊髓性肌肉萎缩症基因检测
单基因遗传病携带者筛查科普动画
结语：
近年来，扩展性携带者筛查在部分发达国家已成为育龄期人群的常规检测，国内也逐渐开始重视。备孕期及孕早期扩展性携带者筛查属于出生缺陷防控的一级预防，从源头抓起，从普通人群做起，预防单基因遗传病的首次发生，更有效地减少严重单基因出生缺陷。
相信随着技术的进步、未来专家共识的达成、大众意识的不断提高、遗传咨询的逐渐普及，扩展性携带者筛查将让更多中国家庭获益！
拓展阅读：
▶ 安孕可-单基因遗传病携带者筛查介绍 (文末点击👉阅读原文)▶ 北京协和医院与华大基因强强联手，构建中国孕期人群单基因病携带者筛查模式▶ 盘点单基因病携带者筛查现状，扩展性携带者筛查未来或成热点？▶ 蒋宇林教授：扩展性携带者筛查需要有中国特色和中国模式▶ 超全盘点 | 单基因遗传病携带者筛查，看这篇就够了▶ ACMG：扩展性携带筛查在不孕不育人群中影响临床决策的频率到底有多大？▶ ACMG权威文献解读：扩展性携带者筛查的机遇与挑战
参考文献：
[1] https://www.omim.org/statistics/entry
[2]https://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html
[3] Blythe SA, et al. Clin Biochem. 1984;17(5):277-283.
[4] Bell C J, Dinwiddie D L, Miller N A, et al. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing[J]. Science translational medicine, 2011, 3(65): 65ra4-65ra4.
[5] Kaback MM. Population-based genetic screening for reproductive counseling: the Tay-Sachs disease model. Eur J Pediatr. 2000;159 Suppl3:S192–S195.
[6] Cao A, Saba L, Galanello R, Rosatelli MC. Molecular diagnosis and carrier screening for beta thalassemia. JAMA. 1997;278:1273–1277.
[7] Kraft SA, et al. The evolving landscape of expanded carrier screening: challenges and opportunities. Genet Med. 2018 Sep 24.
[8] Janice G. Edwards, et al. Expanded Carrier Screening in Reproductive Medicine—Points to Consider. Obstet Gynecol 2015;125：653-62.
[9] Committee Opinion No. 691: Carrier Screening for Genetic Conditions. Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):e41-e55.
[10] Beauchamp KA, Johansen Taber KA, Muzzey D. Clinical impact and cost-effectiveness of a 176-condition expanded carrier screen. Genet Med. 2019 Sep;21(9):1948-1957.
[11] Zhao S, et al. Pilot study of expanded carrier screening for 11 recessive diseases in China: results from 10,476 ethnically diverse couples. Eur J Hum Genet. 2019 Feb;27(2):254-262.
[12] 中华人民共和国卫生部. 中国出生缺陷防治报告（2012）[R]. 中华人民共和国卫生部, 2012:3.
[13] Julio Martin, Asan, et al. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertility and Sterility. 2015 Nov, 104(5):1286-93.
今日作者 / 生育产品部
审核 / 医学市场部
编辑 / 编辑部的故事
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