为终结结核助力, 给健康呼吸加油！| 3.24世界防治结核病日

由结核杆菌感染引起的 “白色瘟疫”-肺结核 (Tuberculosis，TB) 是一种古老的疾病，已有上千年历史，通常造成肺部感染，同时也会感染身体其它各系统。据世界卫生组织 (WHO) 2020年公布的数据显示，结核病是全球十大死因之一，也是单一传染病致死人数最多的疾病 (自2007年以来排名高于艾滋病)。全球约有1,000万人患病，死亡人数高达120万^[1]。根据《2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告》显示，我国结核疫情呈现四“高”特性：感染率高 (44.5%)、患病率高 (367/10万)、耐药率高 (18.6/10万) 且死亡率高 (9.8/10万)。

图片来源：世界卫生组织官网

狙杀结核，分秒必争

结核病是一个全球性的健康问题，尽管自1990年以来结核病 (TB) 死亡率下降了47％，但在未来几十年内，它将仍然是世界范围内巨大的医疗，社会和财务问题。今天是世界第26个世界防治结核病日，距离世界卫生组织2035年终止结核病目标的时间越来越紧迫，全球必须紧紧抓住当下机会采取行动兑现承诺，实现自由健康呼吸。

近年来，耐多药结核病 (MDR) 和广泛耐药性 (XDR) 结核病的通报有所增加。如今，大多数MDR-TB病例是通过分子生物学方法检测被发现的。目前也尚无确切数据表明更多耐药性结核病位点可以通过分子生物学方法检测，但是目前确实知道至少对利福平和异烟肼具有抗药性位点，但是分子生物学检测没有提供有关该菌株仍然易感的替代药物信息^[2]。因此，全世界耐药结核病问题的真正严重程度实际上是未知的。2017年柳叶刀子刊发表的一项研究数据中显示，预测到2040年，俄罗斯近三分之一的结核病病例 (32.5％) 将是多药耐药性；在印度12.4％为多药耐药性；菲律宾为8.9％；南非为5.7％。这四个国家中将有十分之一的多药耐药结核病例具有广泛耐药性^[3]。

促使结核病耐药菌出现的主要原因是结核病患者长期使用单一相同的少数药物且依从性差，结果导致越来越多的菌株对现有的抗结核药物产生耐药性。而抗菌药物的滥用产生的选择性压力推动结核分枝杆菌从单一药物抗性进化而成为广泛耐多药 (MDR)^[4]。

2月23日，《新英格兰医学杂志》主编在《中国疾病防治控制中心周报》上发表评述《Implementing New Approaches to Tuberculosis Control》提到，结核病的传染性使得耐药菌很容易造成人群传播，使用抗菌药联合治疗能在一定程度上缓解耐药性的问题。而且当新的抗菌药物研制出来后，它会被应用到已经逐步获得了患者个体化的对已有药物耐药的突变的人群中。但是由于处方不当等问题更加剧了耐药结核病患者的增加和后续的传播^[5]。那么在患者进行治疗期间，如何控制好药物浓度，遏制新的耐药菌产生，从而降低结核病的传播呢？

终止结核，战鼓雷鸣

预防：保持健康BMI。美国国家健康和营养调查 (National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES) 中用1971—1992年的大量数据分析评估发生结核病危险因素，结果显示低体重人群 (BMI<18.5 kg/m2) 发生结核病的风险比正常体重人群 (18.5≤BMI<25.0 kg/m2) 高出12.4倍，而超重 (25.0≤BMI<30.0 kg/m2) 和肥胖人群 (BMI≥30.0 kg/m2) 发生结核病的风险降低^[6]。

治疗：对结核病的治疗，全球医护人员和科研人员都在不停探索。临床上治疗结核病时，对药物敏感性结核病的标准化治疗方案可成功治疗85％的病例。通过识别治疗过度或治疗不足的患者，进一步优化其用药方案有望进一步提高治疗成功率。治疗药物监测 (TDM) 将有助于发现接受不当药物剂量 (过高或过低) 的患者，并为他们提供个性化治疗^[7]，可在保证治疗疗效的同时避免耐药菌的产生。

今年2月19日，德国肺脏研究中心 (DZL) 与德国感染研究中心 (DZIF) 合作的研究团队在《欧洲呼吸杂志》 (European Respiratory Journal) 发表的研究首次在肺结核患者中发现可以用于指导肺结核个体治疗时间的新的生物标志物—22个其活性与疾病进程相关的基因 ，这22个基因的RNA产生可以表示患者是否已经治愈 ，提示患者是否可以安全地提前结束疗程^[8]。

在进行药物治疗的同时，营养治疗同样重要。2020年1月，中华医学会结核病学分会重症专业委员会组织业内专家执笔编写《结核病营养治疗专家共识》中强调营养不良与结核病的发病关系密切并相互影响，其中蛋白质‐能量营养不良 (Protein‐Caloriemalnutrition，PCM) 是结核病的危险因素之一，影响结核病的治疗结局。营养不良可能导致营养获得性免疫缺陷综合征，大大增加了个体对疾病感染进展的易感性，从而增加结核病潜伏期发展为活动期的概率^[9]。共识中建议保证结核病患者膳食能量、蛋白质、维生素及矿物质适量摄入，助力病情恢复^[10]。

防止复发：而防止结核病复发的有效方案，必须以有效药物的剂量及治疗时间足够长为基础^[7]。

药物基因组指导：结核病的治疗效果不仅受治疗药物和营养状况的影响，同时也受患者个体遗传因素的影响。在患者遗传水平上，药物基因组检测提供了检测以前药物相关突变的可能性。例如利福平和异烟肼相关的突变的阳性和阴性预测值均很高，因此有必要直接将这些检测结果用于临床指导治疗^[11]。

助力结核病治疗，我们正前行

控制结核病病情的发展，患者不仅需要维持良好的营养状态，还应该在治疗期间对治疗药物进行实时监测，保证身体机能处于最优状态，治疗药物处于最佳药效浓度，在保证治疗效果的同时避免耐药菌的产生。

华大基因质谱平台拥有MALDI质谱仪、多台三重四极杆类质谱仪、Orbitrap及Q-TOF质谱仪，可实现结核病患者在治疗期间及愈后氨基酸、维生素、微量元素等检测，对患者治疗期间及预后营养状态进行实时监测。同时华大基因质谱平台实现了抗结核药物NAT2等多个基因的检测，以及异烟肼 (Isoniazid)，利福平 (Rifampicin) 等多种抗结核药物浓度检测，为临床医生和患者的个体化用药保驾护航，为世界终结结核病带来曙光，协助结核病患者早日实现自由健康呼吸！

拓展阅读

参考文献：

[1] Global tuberculosis report 2019 [Internet]. World Health Organization;2020.

[2] Nardell E, Dharmadhikari A. Turning off the spigot: reducing drug-resistant tuberculosis transmission in resource-limited settings. Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Oct;14(10):1233–1243.

[3] Estimating the future burden of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in India, the Philippines, Russia, and South Africa: a mathematical modelling study. The Lancet Infectious Diseases, 17(7), 707–715. doi:10.1016/s1473-3099(17)30247-5.

[4] Nguyen L. Antibiotic resistance mechanisms in M. tuberculosis: an update[J]. Archives of toxicology, 2016, 90(7): 1585-1604.

[5] Kristine M. Guinn, Eric J.  Rubin.Implementing New Approaches to Tuberculosis Control.2021, 3(12): 256-259. doi: 10.46234/ccdcw2021.053.

[6] Cegielski JP, Arab L, Cornoni-huntley J. Nutritional risk factors for tuberculosis among adults in the United 1971-1992[J]. Am J Epidemiol,2012,176(5):409-422.

[7] Van Altena R, De Vries G, Haar CH, et al. Highly successful treatment outcome of multidrug-resistant tuberculosis in the netherlands, 2000–2009. Int J Tuberc Lung Dis. 2015Apr;19(4):406–412. 

[8] Prediction of anti-tuberculosis treatment duration based on a 22-gene transcriptomic model. European Respiratory Journal, 2021.

[9] Chandrasekaran P, Saravanan N, Bethunaickan R, et al.Malnutrition: modulator of immune responses in tuberculosis[J]. Front Immunol, 2017,8:1316. DOI:10.3389/ fimmu.2017.01316.

[10] 结核病营养治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志,2020,43(1) :17-26.

[11] Simons SO, van der Laan T, De Zwaan R, et al. Molecular drug susceptibility testing in the netherlands: performance of the MTBDRplus and MTBDRsl assays. Int J Tuberc Lung Dis. 2015Jul;19(7):828–833.

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