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Neurology :痴呆前期,脑脊液中的相关蛋白,可反映其进展

梅斯医学 神经新前沿 2022-04-27


突触功能障碍是阿尔茨海默病(AD)发病机制的一个早期过程,病理研究表明,突触缺失与认知能力下降密切相关。因此,进一步了解发生在AD早期阶段的突触功能障碍是至关重要的。

一些参与不同突触途径的突触特异性蛋白可以在CSF中被测量。其中,研究最广泛的包括突触后蛋白neurogranin和突触前蛋白synaptosomal-associated protein-25(SNAP-25)、growth-associated protein-43(GAP-43)和synaptotagmin-14。有明确的证据表明,在有症状的AD患者(包括前驱AD和AD痴呆)中,这些CSF突触生物标志物会增加。最近的一项研究表明,这四种CSF突触生物标志物能准确地将有症状的AD与其他痴呆症区分开来。然而,人们对阿尔茨海默病的临床前阶段知之甚少。

神经粒蛋白是一种突触后蛋白,在海马、杏仁核、尾状腺和莆田腺的树突棘中高度表达,它参与钙信号调节和突触可塑性。CSF neurogranin能准确区分AD,甚至在其前驱阶段,与健康对照或其他神经系统疾病。在临床前阿尔茨海默病的连续过程中,CSF神经粒蛋白也被调查过,但结果相互矛盾。

一些研究表明,与对照组相比,临床前阿尔茨海默氏症患者的神经粒蛋白明显增加,而其他研究则没有观察到这一发现。CSF SNAP-25、GAP-43和synaptotagmin-1的研究较少,但大多数研究显示,它们在有症状的AD中也会增加。

SNAP-25是SNAP受体(SNARE)复合物的一个组成部分,它位于突触小泡中,对细胞外渗过程至关重要。有两项研究调查了临床前阿尔茨海默症患者的CSF SNAP-25,并没有观察到这种生物标志物的变化。

GAP-43是一种突触前蛋白,主要在海马、内皮层、新皮层、小脑和嗅球中表达,它参与成年大脑的突触发生。

两项研究显示,临床前阿尔茨海默症患者的CSF GAP-43增加。最后,synaptotagmin-1是一种位于突触前质膜上的钙感应蛋白,参与突触小泡的外渗和神经递质的释放。

突触agmin-1尚未在临床前阿尔茨海默病中被研究。总的来说,以前关于临床前阿尔茨海默症的CSF突触生物标志物的证据很少且不明确。研究临床前阿尔茨海默症由于在疾病的早期阶段难以招募到个体而受到阻碍。

藉此,西班牙 Brain Research Center (BBRC)的Marta Milà-Alomà等人, 探究了CSF突触生物标志物是否在阿尔茨海默症连续体的临床前阶段的个体中发生改变。

核心假设:突触生物标志物的水平在这个早期阶段会发生改变。此外,他们还试图确定这些突触生物标志物与AD风险因素和神经变性生物标志物的关联是否不同。

他们在ALFA+队列中进行横断面研究,包括中年认知无障碍的参与者。采用免疫测定法测量CSF神经粒蛋白和GAP-43,采用免疫沉淀质谱法测量SNAP-25和突触图谱-1。还测量了AD CSF生物标志物Aβ42/40、p-tau和t-tau,以及神经退化生物标志物NfL。

参与者接受了结构性核磁共振成像,以及氟脱氧葡萄糖和Aβ PET成像。使用一般线性模型来测试CSF突触生物标志物与风险因素、Aβ病理、tau病理和神经变性标志物之间的关联。

所有CSF突触生物标志物都随着年龄的增长而增加。女性的CSF神经粒蛋白更高,而APOE-ε4携带者的CSF SNAP-25更高。

所有的CSF突触生物标志物都随着Aβ负荷的增加而增加(由CSF Aβ42/40和Aβ PET Centiloid值测量),重要的是,突触生物标志物甚至在Aβ沉积的早期阶段的个体中也会增加。

较高的CSF突触生物标志物也与较高的CSF p-tau和NfL有关。较高的CSF neurogranin和GAP-43与较高的大脑代谢有关,但与AD相关脑区的皮质厚度较低。

这个研究的重要意义在于发现了:CSF突触生物标志物在阿尔茨海默症连续体的早期临床前阶段增加,即使Aβ病理负担较低,它们与年龄、性别、APOE-ε4和神经变性标志物的关系不同。

原文出处:
Milà-Alomà M, Brinkmalm A, Ashton NJ, et al.
 CSF Synaptic Biomarkers in the Preclinical Stage of Alzheimer Disease and Their Association With MRI and PET: A Cross-sectional Study. Neurology. Published online September 23, 2021:10.1212/WNL.0000000000012853. doi:10.1212/WNL.0000000000012853


编辑:Arzt
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