2020年抗新冠病毒药物研发热点回眸
目前针对新冠病毒的药物主要集中在阻止病毒进入细胞，以及阻止病毒在细胞内的复制这两方面。
“老药新用”
通常来讲，一种新型药物的开发需要10年左右的时间，而且成功率非常低。在新冠疫情初期，最有可能快速获得有效药物的方式就是筛选已有药物对新冠病毒的抑制作用，即寻求已有药物的重定位，也被通俗地称为“老药新用”。
RNA聚合酶抑制剂类药物
由于新冠病毒是一种RNA病毒，针对RNA聚合酶的现有抑制剂是非常有可能起效的抗新冠病毒药物。
1）瑞德西韦（remdesivir）
瑞德西韦是由美国吉利德公司（Gilead）开发的一种RNA聚合酶抑制剂药物，原本是用于对抗同属RNA病毒的埃博拉病毒（Ebola virus）。
该药物在进入人体细胞后会接受酯化酶和核苷磷酸激酶等酶的催化，最终生成一种类似核糖核酸的小分子。这种类似物能够被RNA聚合酶捕捉，进入催化中心，但是不能完成RNA聚合反应，从而阻断RNA聚合酶的功能。
随着疫情不断恶化，瑞德西韦开始应用于新冠肺炎的临床治疗，并被认为取得了一定的疗效，但近期的一项大型双盲临床实验表明，瑞德西韦对于抑制新冠肺炎病情的发展并没有显著效果。
2）利巴韦林（rivavirin）
利巴韦林开发于20世纪70年代，是一种成熟的抗病毒药物，用于丙型肝炎病毒和人类呼吸道合胞病毒等RNA病毒感染的治疗，也曾经被用于治疗中东呼吸综合征（MERS）病人。
该药物分子也是一种核苷类似物，其作用机理可能也是抑制RNA聚合酶，但确切机制仍未清楚。
利巴韦林在新冠疫情期间也被用于对病人的治疗，但是近期的临床试验表明该药物对新冠病毒无显著效果。
3）法匹拉韦（favipiravir）
法匹拉韦是一种针对RNA病毒的成熟药物，其药物分子中仅包含核苷碱基的含氟类似物，在细胞内经过一系列酶促反应后才会形成核苷酸类似物，从而抑制病毒的RNA聚合酶。
在疫情早期，法匹拉韦也被应用于新冠肺炎的临床治疗，并且有动物试验表明其对新冠病毒有明确的抑制作用。多个国家的双盲研究也均指出法匹拉韦在新冠肺炎的临床治疗中有效。
蛋白酶抑制剂类药物
新冠病毒的主蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶也是在“老药新用”研究中得到广泛关注的药物靶点。
1）洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir）
洛匹那韦/利托那韦是一种成熟的抗艾滋病毒组合药物，属于“鸡尾酒疗法”的一部分，但已有的临床研究并未发现该药物可用于对抗新冠病毒。
2）卡莫氟（carmofur）
卡莫氟是一种抗肿瘤的化疗药物，带有一个活性较强的羰基。
体外试验和结构研究均表明，该羰基能够与新冠病毒主蛋白酶的关键催化残基Cys145形成不可逆的共价键连接，从而将主蛋白酶的活性中心“锁死”。
3）CD147抗体药物
相较于血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2），新冠病毒的另一种可能受体CD147是更合适的药靶选择。
CD147在肝癌等癌症中扮演了重要的角色，并据此开发出了特异性的CD147抗体药物美妥昔单抗（metuximab）、美珀珠单抗（meplazumab）等。有研究证实，美珀珠单抗的确能够在体外试验中阻断新冠病毒对宿主细胞的侵染。
其他药物
除作用机制较为明确的现有药物之外，还有一些作用机制不明的药物也在新冠疫情初期被应用于新冠肺炎的临床治疗。
体外试验显示，氯喹（chloroquine）和氢氯喹（hydroxychloroquine）能够高效抑制新冠病毒的复制，但一些大型的临床试验显示它们对控制新冠病人的病情并无明显的效果。
加之这两种药物较为强烈的毒副作用，世界卫生组织在新冠的药物临床实验中已经暂停了氯喹和氢氯喹的使用和相关研究。
新冠病毒主蛋白酶抑制剂类药物研发
针对病毒所独有的蛋白酶寻找一种小分子抑制剂，这是已经被证明行之有效的一种抗病毒药物思路，在艾滋病毒、丙肝病毒等病毒的药物研发中已有成功案例。
在2020年初的几个月内就有多种抑制剂被报道，本文重点讨论其中6种，按下图编号。
新冠病毒主蛋白酶催化中心的关键氨基酸残基是含有巯基的半胱氨酸Cys145。
由于巯基具有较强的化学活性，因此大部分针对主蛋白酶的抑制剂都是通过与巯基形成不可逆的共价键连接来彻底阻断酶的催化活性。
化合物1-3均有相似的结构，其中的关键功能基团是α-酮酰胺，3种化合物均能很好地结合到酶的活性口袋中，并与Cys145形成共价键连接。
3种化合物对新冠病毒主蛋白酶均有较强的抑制力，小鼠的药物代谢研究显示化合物2和3还存在很好的肺部趋向性。
化合物4利用了共轭加成反应，让自身的一个碳与Cys145形成共价键连接，且对其他冠状病毒的主蛋白酶也有广谱的抑制性。
化合物5和6比前4种都小，但对新冠病毒主蛋白酶的抑制活性却最强，它们与Cys145形成共价键连接的是化合物上的醛基氧。有趣的是，化合物5虽然带有一个活跃的醛基，但并未在模型动物身上显示出很强的毒性。
新冠病毒刺突蛋白抗体药物研发
在新冠病毒被鉴定之后，多个研究组都确认其在人体细胞表面的受体是ACE2蛋白的胞外区，并解析了它与病毒刺突蛋白的复合物结构。
一个直接的药物研发思路就是通过抗体结合新冠病毒刺突蛋白的受体结合结构域（receptor binding domain，RBD），从而阻断刺突蛋白对受体的识别与结合，令病毒无法进入宿主细胞。
在已有的功能研究中，有较多抗体被证明具有较强中和活性，它们在新冠病毒刺突蛋白RBD上识别的表位并不完全相同，但与RBD的结合力都很强，可有效阻断RBD与ACE2的结合，具备成药的潜力。
除了抗体蛋白，也可以通过其他蛋白与新冠病毒刺突蛋白RBD结合来抑制其对受体ACE2的识别与结合。
目前，已有30余种靶向新冠病毒刺突蛋白RBD的抗体类药物进入临床试验阶段，但其中仅有少数进入了三期临床试验。由于缺乏数据支撑，目前尚无法评估此类药物对新冠肺炎的疗效。
新冠病毒融合抑制剂药物研发
新冠病毒融合抑制剂药物研发
进入抑制剂（entry inhibitor）类药物是在抗艾滋病毒的药物研究中产生的，泛指所有能够阻止病毒进入宿主细胞的药物。
实际应用中，进入抑制剂一般指通过抑制艾滋病毒表面蛋白gp41形成融合核心，从而阻断病毒囊膜与宿主细胞膜的融合过程的药物，因此又称为融合抑制剂（fusion inhibitor）。
融合抑制剂通常是融合核心中七肽重复序列2（heptapeptide repeat sequence 2，HR2）的一部分，会竞争性结合到七肽重复序列1（heptapeptide repeat sequence 1，HR1）中央三螺旋束的沟槽中，从而抑制刺突蛋白自身HR2的结合，导致融合核心无法形成，中断病毒进入宿主细胞的过程。
直接应用病毒的HR2就可以当作融合抑制剂使用，但是需要通过试验确定最合适的截取区段，目前发现从1169至1204位残基组成的多肽IPB02具有最好的抑制效果。此外，研究证实了IPB02连接胆固醇之后具备更强的抑制活性。
除了来自病毒HR2的天然多肽之外，也可以基于结构设计一种专一性靶向新冠病毒融合核心的抑制多肽，使之拥有与新冠病毒融合核心更紧密的结合能力。
另外，也有研究组测试了此前设计的泛冠状病毒的融合抑制多肽，同样对新冠病毒的融合核心具有抑制作用。
融合抑制剂类药物能够较好地避免冠状病毒通过突变产生抗药性，还可以大大减缓病毒在病人体内的扩散速度，为其他药物治疗以及病人自身免疫系统杀灭病毒争取时间。
此外，融合抑制剂也可以成为防护性药物，为健康人群提供抵抗新冠病毒的细胞表面防护手段。
结论
随着对新冠病毒分子病理机制研究的不断深入，越来越多的证据表明：这种病毒与其他已知病毒相比并没有什么特别之处。
另一方面，针对艾滋病毒等RNA病毒的药物研发经验，以及20世纪初对于禽类冠状病毒疫苗的成功开发都令我们相信：只要假以时日，人类一定能够通过药物、疫苗以及恰当的防疫措施战胜新冠病毒。
作者简介：叶盛，北京航空航天大学医工交叉创新研究院、北航-首医大数据精准医疗高精尖创新中心，研究员，研究方向为病毒性传染病和癌症等重大疾病的分子病理机制。
论文全文发表于《科技导报》2021年第1期
本文有删减，原文定稿日期为2021年1月15日内容为【科技导报】公众号原创，欢迎转载
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