微纳米马达在药物递送的应用进展
微纳米马达药物递送技术是一种基于药物载体自身可发生自主运动的新型体内药物递送模式，可以在无损模式下促进治疗药物在病变部位的有效富集、滞留与渗透。
它将为现代生物医学研究提供新的理念、技术和方法，可以在微纳米层面上拓展针对重要生物医学问题的解决新视野，建立新的疾病治疗原则和可能的应用模式。
本文阐释了微纳米马达药物递送技术的研究进展，介绍了微纳米马达药物递送体系的具体应用案例等，并展望了该领域的未来发展趋势。
癌症治疗中纳米药物递送载体及其理化性质
现代医学的发展迫切需要更多能够提高药物在病变部位富集及渗透的纳米药物递送技术的支持，但传统纳米药物载体均是基于被动扩散的纳米颗粒，主动性及选择性欠佳。
微纳米马达是一种能够将周围环境中的化学能或其他能量转化为机械动能从而产生自主运动的人造机器，也被称为微纳米机器人。
生物医用类微纳米马达的研究涉及多个领域，正在形成一个综合性的交叉学科，并迅速成为当前生物医学技术领域研究前沿。
微纳米马达的给药方式
目前，距离在疾病治疗中实现微纳米马达药物传递技术的优势还很遥远，原因包括：微纳米马达的生物安全性、体内不良免疫反应、药物脱靶现象等。
身体各部位疾病治疗方法的特殊性和病变组织微环境的复杂性，也要求微纳米马达具备相应特殊的给药方式。
如对于眼科疾病，需要考虑眼睛的特殊结构和血眼屏障的存在以确定给药方法；基于胃肠道的微环境生理特点设计微纳米马达以治疗胃肠道疾病；骨科疾病则面临着关节腔内病变部位药物生物利用度低的问题；心血管疾病通常通过静脉注射载药微纳米马达实现给药，根据病因、特殊的微环境和特殊的治疗，需要设计基于微纳米马达的药物释放系统。在这些特殊微环境中的给药方式，均有取得了一定的进展。
而由于肿瘤微环境的特殊性，传统纳米治疗药物在肿瘤中的扩散和渗透存在一定的困难。通过静脉注射和肿瘤原位注射，微纳米马达利用其自主运动能力可有效地改善药物在肿瘤组织中的扩散和渗透。
微纳米马达的药物负载方式
药物的负载方式以及对运输过程/病变组织微环境的响应决定了药物在递送过程中的渗漏和靶位的释放速度，最终影响到治疗效果和相关副作用的有害程度。
而微纳米马达的结构直接影响其药物负载方式，迄今已开发出多种结构。
有研究团队引入多孔概念，设计了一种表面涂覆含有药物克拉霉素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）层和壳聚糖层的Mg基微米马达，用于负载疾病治疗所需的药物，但这些微纳米马达不能很好地满足疾病联合治疗要求。
针对疾病的复杂性和多变性，研究人员设计了一种具有大孔/介孔复合结构的纳米马达，可以负载小规模药物阿霉素（DOX）和大规模靶向药物肝素/叶酸纳米颗粒，在肿瘤治疗中取得了理想的治疗效果。
微纳米马达的靶向能力
尽管很多药物都具有杀死有害细胞或减轻疾病的能力，但大部分不能有效富集于病变部位，导致疗效欠佳，且毒副作用明显。
因此，担负载药功能的微纳米马达应具有靶向目标细胞或病变组织的能力。
马达基体的化学识别修饰和负载可特异性靶向病变细胞的物质，以及利用磁场、电场、近红外（NIR）光照射等方式都可以实现微纳米马达对药物的靶向运输。
但有研究者报道了化学识别策略可能存在明显的个体差异性，给药物基于化学识别原理的靶向递送策略提出了新问题。
依赖外场调控赋予微纳米马达靶向能力的研究非常多：一种磁驱动柔性Ag/Ni纳米线马达，在外加磁场控制下，可实现在生物介质中将载药微粒Fe2O3/DOX-PLGA定向输送到HeLa癌细胞；基于仿生理念设计的血小板膜涂覆多孔载药马达，可实现血小板膜仿生修饰纳米马达在血栓部位的有效聚集。
此外，基于生理病变处葡萄糖、活性氧、炎症因子等的浓度梯度来构建具有靶向能力的趋化性微纳米马达，也是热点研究方向。
微纳米马达在生理环境下的
药物递送运动
从驱动力来源，可将微纳米马达分为生物马达、物理马达和化学马达三大类，分别通过生物体自身的运动能力、外加物理场的驱动作用和化学反应的驱动力实现在介质中的主动运动，在实际生理复杂环境中微纳米马达的运动行为受到越来越多的关注。
微纳米马达药物递送示意
当微纳米马达在人体生理环境中发生自主运动时，会受到细胞、组织和多种体液的影响，许多研究人员通过创新设计微纳米马达驱动源和基材，提高其在复杂生理环境中的运动能力。
还可以通过微纳米马达的表面亲水性修饰技术减少血液蛋白的黏附，以及通过微纳米马达表面电荷的控制来减少巨噬细胞的吞噬，提高微纳米马达的生理环境相容性，从而有利于药物递送运动。
利用微纳米马达所释放药物实现病理组织的增溶或消融，由此提高微纳米马达在复杂生理环境中的移动能力，也是研究热点。
微纳米马达自主运动在
提高细胞摄取和组织渗透性
方面的促进作用
负载药物的微纳米马达进入目标细胞的效率是疾病治疗的重要因素，同被动纳米颗粒类似，微纳米马达可以通过表面修饰的方式实现目标细胞对其内吞或非内吞过程。
令研究者感兴趣的是，微纳米马达的自主运动在提高细胞摄取方面的功效及相关机制。已有研究包括：近红外驱动介孔二氧化硅/铂纳米马达的自主运动行为不能改变细胞摄取的方式，但对摄取效率有明显的促进作用；超声波可驱动纳米马达对细胞摄取更快的内化过程；聚合物基两面神（Janus）纳米马达具穿透肿瘤血管内皮模型的能力。
微纳米马达还可能促进解决微纳米载体及其负载药物在病变组织的通透性差这一关键问题。有研究发现：具有酶活性的仿生微米马达可以通过自主运动能力增强其在黏蛋白凝胶中的渗透性；一种载药微米马达能够通过自主运动有效嵌入胃肠组织黏膜。
不同类型的微纳米马达与病理细胞/组织之间的相互作用非常不同，具有不同的渗透模式和机制。研究人员尝试建立了微纳米马达与肿瘤细胞之间相互作用以及肿瘤组织通透性机制研究与评估的体系，为以后该领域的深入研究提供理论依据和方法论。
微纳米马达药物
递送体系的应用案例
微纳米马达的生物医学应用案例
（a）血小板膜修饰的介孔-大孔二氧化硅/铂纳米马达，用于靶向血栓部位以及抗凝血药物的递送；（b）介孔-大孔纳米马达负载多种药物用于肿瘤治疗；（c）微米马达递送活性药物用于治疗胃部感染
心血管疾病的治疗
心血管疾病已经取代癌症，成为危害人类健康的首要原因，给药途径通常是静脉给药。
借助仿生学原理和光热技术，有研究人员提出了一种具有自主运动能力的血小板膜包覆载药多孔纳米马达，用于静脉血栓的治疗研究；也有研究团队开发了一种基于Janus胶囊微马达包被红细胞膜的光热溶栓平台，可以为微马达提供良好的生物相容性，且在近红外照射下，Janus胶囊微马达在热传导力的作用下产生快速运动。
血液环境的复杂性对微纳米马达技术提出了更高的要求，对相关问题的探索已成为微纳米马达在心血管疾病治疗中的主要研究内容。
癌症的治疗
微纳米马达技术将先进的材料合成技术、能量转化技术、生物相容和功能表面修饰技术相结合，集成具有自主运动能力的纳米尺度药物传递系统，为药物在生理环境下的传递提供更高的效率，以应对癌症的复杂性和变异性。
有研究团队利用脲酶驱动的纳米马达来装载、释放以及高效递送抗癌药物DOX，提高了抗癌药物对HeLa细胞的杀伤效率；该团队还报道了脲酶驱动的介孔二氧化硅纳米马达靶向治疗膀胱癌细胞三维球体模型。
此外，一种利用磁性纳米线马达激活化疗前药5-氟-1-丙炔基尿嘧啶，可实现肿瘤的双正交靶向治疗；而负载DOX的肝素/叶酸/L-精氨酸杂化纳米马达，可在肿瘤活性氧微环境下产生自主运动并持续释放NO，实现了肿瘤化疗中药物的深度渗透和多药耐药的有效逆转。
胃肠道疾病的治疗
无毒自毁性载药微纳米马达能够利用胃肠道环境提供的燃料，产生自主运动并渗透到胃肠黏膜中，从而实现长期停留。
再根据胃肠道的特定生理特性触发药物的释放，由此减少口服次数，大大降低药物的毒副作用。
将酸驱动Zn基微马达应用于活体小鼠模型，实现了对该马达在小鼠胃内的分布、滞留、药物递送能力和急性毒性的检测，在此基础上研制出的Mg基微米马达，可用于治疗胃肠道幽门螺杆菌感染。另一利用微米马达治疗胃肠道疾病的方法，将药物输送到特定部位的同时，可以辅助病理组织的成像和观察，具有非常实际的生物医学应用价值。
结论
由于分辨率和灵敏度的不足，目前应用于生物医学微纳米马达的活体成像技术无法满足体内微纳米马达的跟踪要求，成为微纳米马达进入临床试验的障碍。
许多先进的疾病治疗技术与微纳马达相结合的研究也开始受到研究者的关注，如干细胞技术与微纳米马达技术的结合，基因转移技术的发展也将得益于微纳米马达的介入。
由于传统给药系统的安全局限性和肿瘤微环境的复杂性，目前肿瘤免疫治疗的研究与免疫治疗临床应用还有很大差距，主要原因之一是肿瘤部位T细胞浸润不良。利用微纳米马达技术提高T细胞在肿瘤部位的高效浸润，可能会成为未来此领域研究的热点。
把更先进的医疗技术结合起来，构建更复杂、更具医疗优势的平台，是多学科交叉的意义，也是时代进步赋的必然结果。
科学家正在积极提出微纳米马达的新概念、新思路、新材料和新的生物医学应用，这些工作集中于设计更好的生物安全性微纳米马达、智能微纳米马达、新的治疗模式、新的生物医学要求以及构建更完整的微纳米马达体外和体内实验系统等方面。
微纳米马达在生物医学领域的未来目标是在疾病的早期准确诊断、有效的药物传递、局部精确治疗、清晰的成像和细胞/组织的可控操作等方面取得实际的临床应用进展。
基于微纳米马达技术的生物安全、高效、多功能诊断治疗剂的研究和相关诊断治疗方案的实施，将是微纳米科学、生命科学、医学、材料科学、物理、化学等领域专家的协同攻关。
本文作者：万密密，陈田田，毛春，沈健
作者简介：万密密，副教授，南京师范大学化学与材料科学学院、生物医药功能材料国家地方联合工程研究中心，研究方向为生物医用微纳米马达；毛春（通信作者），南京师范大学化学与材料科学学院、生物医药功能材料国家地方联合工程研究中心，教授，研究方向为生物医用材料。
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