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文献精选丨癌症免疫治疗新篇章：DNA错配修复（MMR）
微卫星不稳定性(MSI)是指频繁发生的超突变体表型。微卫星是短的，串联重复(通常是10-60倍)单核苷的序列，二核苷酸或高阶核苷酸重复(单位长度从1到6碱基)，在整个人类基因组中，最常见的是(CA)n。短重复DNA序列和单核苷酸替代的多态性，是DNA错配修复(MMR)的结果。
在DNA 错配修复蛋白中，微卫星不稳定性继发于germline突变，是Lynch综合征的分子指纹，而这些基因的表观遗传失活在散发性MSI肿瘤中更为常见。MSI在恶性肿瘤的不同频率上发生，尽管最初的评估MSI或MMR缺陷的方法主要是在Lynch综合征相关的癌症中得到发展。
在此，我们将讨论目前检测MSI/MMR缺陷的方法，该方法主要是针对多种肿瘤类型的MSI的高灵敏度检测器。由于非同义突变的高频率，可能引发更强健和持久的免疫反应，并在肿瘤根除过程中具有较强的渗透作用，因此，MSI已经成为免疫治疗的一个重要预测因子。
由于DNA聚合酶的滑移，这些位点容易发生DNA复制错误。当滑移发生在合成的链上时，或在移除基时插入额外的碱基，将会导致DNA链不匹配。据估计，在复制DNA聚合酶epsilon和delta时，它们每聚合104和105个核苷酸大约有一次。因此，每一次细胞分裂，大约有10万个聚合酶错误发生，通过DNA聚合酶epsilon和delta的校对活动来纠正这些错误。
然而，一些错误总是逃避校对，并得不到有效的纠正。错配修复(MMR)系统，负责监控，校正DNA复制、修复和重组过程中的错误。MLH1, MutS蛋白同源物2 (MSH2)， MutS homologue 6 (MSH6)和PMS1 homologue 2(PMS2)是MMR系统中涉及的主要蛋白质。
MLH1/PMS2复合物的产生将降低突变的概率并引发重新合成。在这些成分中有缺陷的患者或在MSH2上游的基因中编码上皮细胞粘附分子(EPCAM)，将会发展出一种“突变型”编码和非编码微卫星的移码突变以及其他遗传位点的突变。这导致了微卫星不稳定性高(MSI-H)表型，与之密切相关-致癌性的遗传和散发性肿瘤。微卫星不稳定性高表型癌症与100-1000倍的突变和错义突变的突变率有关。编码序列的移码突变可能导致肿瘤中蛋白质产物的改变，我们称之为“肿瘤抗原”。这些新抗原是肿瘤特有的，因此有可能被识别为免疫系统的“非自我”分子。
本综述的目的是检测目前对DNA MMR机器的认识，并对其进行综述。它使现在人们普遍认识到免疫检查点抑制剂(ICIs)的发展已经发生了革命性的变化。癌症治疗，对某些肿瘤类型，包括微卫星不稳定性高表型癌症，显示了前所未有的临床效益。
在此综述中，我们证明了DNA 错配修复在实体肿瘤中的作用评估和dMMR增加了临床应用的鉴定，作为化疗和免疫疗法同时仍然是诊断Lynch综合征的基石预后和预测的生物标记。
从诊断的角度来看，目前检测MSI/MMR缺陷的方法是对于结肠直肠癌的优化，以及这些技术是否可以应用于所有的肿瘤类型，这一论据仍然是有待被证实的。在最近的第一个FDA组织/位点的不确定药物批准的pembrolizumab的进展，转移性微卫星不稳定性高肿瘤，检查微卫星在多个基因测序常规包括在第二代基因测序面板可以成为MSI的筛选方法。
我们发现，dMMR/MSI-H癌症在生物学上是由基因组不稳定、高突变引起的。高数量的新抗原的负担和潜力，可以从组织学上观察到。与pMMR癌症相比，肿瘤的数量，这些特征预示着免疫治疗的反应。然而，即使是在dMMR患者中，也有非应答者进行免疫治疗，这将会引起紧急情况的发生，需要开发更健壮的预测生物标记(如TMB)来评估。
更为重要的是，MSI只对少数的癌症患者起作用，从而延长了免疫治疗的效果。对于一个更广泛的问题-微卫星的稳定性，人口是下一个更困难的挑战。然而，癌症遗传学和癌症免疫学之间的相互作用可能要多得多。
到目前为止我们所知道的，在这一领域的调查将揭示出新的见解。肿瘤内在分子改变对TME的影响机制。尽管存在这些挑战，但随着我们对这些复杂交互的日益了解将会创造新的诊断和治疗途径。
Baretti M, Le D T. DNA Mismatch Repair in Cancer ☆[J]. Pharmacology & Therapeutics, 2018.（IF=11.12）
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