2020年基因检测之癌症早筛行业研究报告
来源：兴业证券
1、行业篇：癌症发病与癌症早筛
1.1、全球与中国癌症病例新发与死亡现状
1.1.1、全球癌症病例新发与死亡现状
癌症是由基因突变导致的细胞异常增殖，是全球主要死亡原因之一，也是严重危 害人类健康的重大公共卫生问题。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发 布的 GLOBOCAN 2018 报告，2018 年全球共有 1810 万癌症新发病例（除去非黑 色素瘤皮肤癌 1700 万）和 960 万癌症病人死亡（除去非黑色素瘤皮肤癌 950 万）。其中，新发病例中排名前五是肺癌（占癌症总发病人数的 11.6%），乳腺癌（11.6%）， 结直肠癌（10.2%），前列腺癌（7.1%）和胃癌（5.7%）；死亡率最高的五种癌症 分别是肺癌（占癌症总死亡人数的 18.4%），结直肠癌（9.2%），胃癌（8.2%），肝 癌（8.2%）以及乳腺癌（6.6%）。
1.1.2、中国癌症病例新发与死亡现状
癌症是中国居民死亡的首要原因。《柳叶刀》2018 年发布的《1990-2017 年中国及 其各省死亡率、发病率和危险因素》的研究报告显示，2017 年中国人死亡的前十 五大原因分别是，中风、缺血性心脏病、肺癌、慢性阻塞性肺病、肝癌、道路交 通伤害、胃癌、阿尔茨海默症、新生儿疾病、高血压性心脏病、食道癌、下呼吸 道感染、自杀、肝硬化及其他慢性肝病和结直肠癌。尽管因分癌种统计使得因癌 症死亡人数较为分散，但可以看出，仅国内死亡人数前五的癌症（肺癌、肝癌、 胃癌、食道癌和结直肠癌）死亡人数总和已经超过中风。
国家癌症中心 2019 年 1 月发布的《2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示， 恶性肿瘤死亡占居民全部死因的 23.91%。且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈 持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过 2200 亿，防控形势严峻。中国 2015 年有新发恶性肿瘤病例 392.9 万，死亡 233.8 万，平均每 8 秒新增一名癌 症患者，每 13.5 秒有一名癌症患者死亡。肺癌、肝癌、胃癌及结直肠癌、乳腺癌 等依然是我国主要的恶性肿瘤。
调查研究显示，中国恶性肿瘤的发病率低于北美、欧洲、澳大利亚等发达地区， 但死亡率却领先。在过去的 20 年，美国患癌人群总死亡率已经下降 25%，而中 国的癌症发病率和死亡率仍处于上升态势，未见拐点。这其中一个重要原因就是 我国对肿瘤的早诊早治认知不足，缺乏有效的筛查手段，患者就诊时大多数为中 晚期，治疗预后差，导致我国肿瘤治疗效果远不如西方国家。在充分有效且副作 用低的癌症治疗技术被被开发出来之前，癌症的早期筛查和早诊早治是提高癌症 治疗效果的关键。重心前移，精准筛查，早诊早治，对病人而言不仅能减轻痛苦、 改善预后、提高治愈率，同时将大幅降低治疗成本，减轻经济负担；对国家而言 也能有效节约医疗卫生资源，减轻肿瘤防控压力。
1.2、癌症的早筛早诊
癌症早期诊断具有重要意义。在充分有效且副作用极低的药物被开发之前，对肿 瘤进行早期筛查和早诊早治，仍然是降低死亡率的最有效方法。根据世界卫生组 织（WHO）出具的《癌症早期诊断指南》，癌症早期诊断，是对有癌症症状的癌 症病人进行早期鉴别。癌症早期诊断的对象是有癌症症状和体征的人。早期诊断 的目的是尽早确诊，尽早治疗。如果诊断及时，癌症在可治愈阶段就可能被检测 到，这会提高患者的生存率以及日后的生活质量。以下是早期诊断的三个步骤：第一步：认识癌症症状，获取医疗服务；第二步：临床评价、诊断、分级；第三 步：进行治疗，包括缓解疼痛。相比之下，癌症早期筛查则是针对表面健康，尚 未出现异常症状的目标人群进行未发病（潜伏期）的癌症和癌前病变的鉴别。主 要的检测手段有肿瘤标志物筛查（如甲胎蛋白 AFP、前列腺特异抗原 PSA）、内镜检查（如胃镜、结肠镜）、影像学检查（如乳腺钼靶）、液体活检（如循环肿瘤 DNA）或者其他方便快捷、可广泛用于目标人群的检测方法。筛查和早期诊断的 不同之处在于，筛查是对目标人群进行潜伏期癌症和癌前病变的评估，大多数人 的检测结果都是阴性的。需要注意的是，癌症早期筛查筛选出的阳性者还需要其 他技术手段（影像学、穿刺活检等）进行进一步诊断。
癌症防治的关键在于“三早”，即早期发现、早期诊断和早期治疗。早期癌症病人 的治疗要比晚期癌症病人的治疗节省许多人力、财力和时间。WHO 曾指出，全 球 40%的癌症是可以预防的；而中国医学科学院的研究也表明，中国的恶性肿瘤 有 60%是可以预防的，并建议我国恶性肿瘤防治以预防为主，防治结合，由此可 以看出癌症早期筛查在癌症防控中的重要地位。以中国癌症死亡率第一的肺癌为 例，按照国际肺癌研究协会（IASLC）对肺癌的四类分期，最早期的（IA 期）肺 癌患者 5 年生存期可以高达 92%，I 期患者的 5 年生存率最差也在 75%以上；而 对于中晚期的肺癌患者，III 期患者的 5 年生存率在 13%-36%，临床上最晚期（IVB 期）的肺癌患者的 5 年生存率几乎为 0。由此可以看出，癌症的早筛、早诊、早 治疗对于提高患者的生存率具有重大意义，但是目前早期癌症检出率极低，肿瘤 的早筛和早诊还有待普及。
国家癌症中心最新报告显示，2015 年我国癌症 新发病例 392.9 万，死亡病例 233.8 万，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过 2200 亿。实际上中国恶性肿瘤的发病率低于欧美发达国家，但死亡率却领先，其中一 个重要原因是我国对肿瘤的早诊早治认知不足，缺乏有效的筛查手段，患者就诊 时大多数为中晚期，治疗预后差、死亡率高。近几年我国逐渐加强对癌症预防筛 查的关注，“癌症早筛早诊早治”这一主题多次出现在政府工作报告中，且政府也 已出台多项支持政策。
2、技术篇：液体活检在癌症早筛中的应用（略）
2.1、液体活检 VS 传统检测，优势明显
癌症早期筛查是早期发现癌症和癌前病变的重要途径，方法主要包括传统检测和 新型液体活检两种。传统的肿瘤筛查方式主要有肿瘤标志物检测、医学影像学检 查、内镜检查等技术手段；液体活检是与传统组织活检相对应的概念，是以血液 等非固态生物组织为标本进行取样并分析肿瘤相关分析物（循环肿瘤细胞、循环 肿瘤 DNA 等）的体外诊断技术。液体活检中的“液体”以血液为主，也包括粪便、 尿液、唾液以及其他体液样品。
目前而言，传统的肿瘤筛查手段均存在一定的技术局限性，例如 1）常用的肿瘤 标志物数量较多，但诊断灵敏度和特异性都不够理想，容易导致假阳性或假阴性；2）影像学检查只能发现直径 1 cm 以上的肿瘤病灶，发现时基本到了中晚期；3） 内镜检查是一种侵入性检查，患者不适感强、接受度较低，而且只适用于胃癌、 结肠癌等部分癌种；4）病理学诊断是癌症诊断的金标准，但需要进行穿刺活检， 一般用于疑似癌症患者的确诊。
液体活检通过高通量测序、PCR 技术等手段检测血液中极微量的循环肿瘤细胞 （CTC）、循环肿瘤 DNA（ctDNA） 和外泌体等分析物，灵敏度高、特异性好， 可以用于肿瘤的早期甚至极早期筛查。在癌症早期筛查领域，液体活检相较传统 检测有诸多优点。首先，液体活检的对象是血液、尿液或粪便等液体样品，取样 简单，能够显著降低成本并减少患者的创伤和风险；其次，相比医学影像学和内 镜检查每次只能检查特定位点的肿瘤病灶，液体活检更容易实现对多种肿瘤的同 步覆盖；第三，液体活检操作简便、检测速度快，可以重复性获取样本进行高频 率监测；最后，恶性肿瘤是一种异质性疾病，液体活检可以反映出肿瘤的基因组 全貌，在减小肿瘤异质性对诊断造成偏差的同时，也能及时地反应肿瘤发展的动 态变化。
按死亡人数顺位排序肺癌位居我国恶性肿瘤死亡第 1 位，2015 年我国因肺癌死亡 人数约为 63.1 万例，死亡率为 45.87／10 万。其他主要恶性肿瘤死亡顺位依次为 肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌和乳腺癌等，前 10 位恶性肿瘤死亡约 占全部恶性肿瘤死亡的 83.00%。从早筛的角度来讲癌症可以分为两类：一类是乳 腺癌、宫颈癌、结直肠癌等目前已有成熟早筛技术的癌种；另一类是目前还没有 明确早筛标准的癌症。
2.2、液体活检的分析物（略）
2.3、ctDNA 在癌症早筛中的应用（略）
2.4、ctDNA 标志物的分析平台（略）
2.5、肿瘤早筛技术的评价指标（略）
液体活检早筛相比传统检测具有患者痛苦小、可实现早期及极早期筛查、可实现 多癌种同步覆盖、可重复取样实现高频监测等诸多优势。分癌种来看，我们认为 液体活检早筛在在肝癌、结直肠癌和胰腺癌中最具发展前景，胃癌和食管癌中也 具有一定的应用潜力，但检出率有待进一步提高。
技术层面上，现有的液体活检主要关注 ctDNA 甲基化和 ctDNA 基因突变。相比 ctDNA 基因突变，甲基化更能说明癌症的存在；而且 ctDNA 甲基化不仅可以增加 肿瘤早期筛查的灵敏度，还可以做到肿瘤溯源，是相对理想的早筛标志物。目前 选择基于 ctDNA 甲基化检测进行癌症早筛的企业相对多一些，但仅靠单一分子标 志物很难提高早筛的灵敏度和特异性，未来用于癌症早筛的液体活检策略很可能 会融合不同的分析物，综合不同的技术手段。
3、市场篇：癌症早筛市场潜力巨大
肿瘤早筛和伴随诊断是基因测序行业中最为活跃的方向。多数公司都认为潜在市 场空间的排序是早筛＞复发监测＞癌症治疗选择，肿瘤早筛在中美两国潜在市场 空间均达到百亿美金。
3.1、中美癌症早筛政策持续推进
追溯中美两国近六年的政策情况，我们发现癌症早筛正在不断得到政策支持与监 管机构的认可。
3.2、美国癌症早筛市场空间预测
Guardant Health 认为，考虑到有美国 3000 万需要接受结直肠癌筛查的人群，3500万患癌高风险人群，包括 1700 万中到高度遗传性风险人群（患乳腺癌、卵巢癌、 子宫内膜癌或前列腺癌）、1450 万 50 岁以上重度吸烟者（肺癌）和 350 万丙型肝 炎感染者（肝癌）。当早筛检测的价格设定为 500 美元时，结直肠癌早筛的市场空 间约 150 亿美金，高风险人群的市场空间约 180 亿美金（乳腺癌等约 85 亿美金、 肺癌早筛约 72.5 亿美金、肝癌早筛约 17.5 亿美金）。美国主要癌种早筛的市场空 间合计约 330 亿美金，即 2300 亿人民币。
泛癌早筛方面，根据 GRAIL 招股说明书中披露的信息，其计划 2021 年上市的泛 癌早筛产品 Galleri 将主要针对 50 岁以上无症状个体的早筛检测。美国人口普查 局 2014 年的数据表明，全美 50-79 岁人群约为 1.07 亿，其中自我保险的大型雇主 （覆盖雇员 2400 万人）、先进的综合卫生系统（覆盖 2700 万人）和专注预防保健 的医生（覆盖政府高官、公司高管、明星等精英人口 100 万人）总计涉及 5200 万人，这将是未来 GRAIL 计划重点定位的渠道。假设泛癌早筛价格设定为 1000 美元/次，在不考虑渗透率的情况下，美国泛癌早筛的市场空间约 520 亿美元。
3.3、中国癌症早筛市场空间预测
3.3.1、癌症人数上升是市场发展关键因素
根据国家癌症中心统计数据显示，2015 年我国新发癌症病例 392.9 万，死亡 233.8 万；较 2014 年的 380.4 万增加 12.5 万，增长率为 3.2%。这意味着我国平均每 8 秒新增一名癌症患者，每 13.5 秒有一名癌症患者死亡。肺癌、肝癌、胃癌及结直 肠癌、乳腺癌等是我国主要的恶性肿瘤。
据国家统计局数据，2019 年我国人口总数为 14.0 亿。抽样调查结果显示，2019 年 50-75 岁的居民占比 28.33%，约为 3.97 亿；35-60 岁的居民占比 37.95%，约为 5.31 亿，即 2035 年 50-75 岁的居民群体为 5.31 亿人。考虑到我国 35-75 岁居民群 体平均死亡率约为 8.5‰，15 年间约死亡 6800 万人，则 2035 年 50-75 岁实际居民 群体约为 4.63 亿人。这部分人属于癌症高风险人群，他们接受癌症早筛检测产品 的程度受收入水平、癌症高危因素暴露情况、认知程度、产品价格等多方面因素 的影响，不同细分群体间差异较大，我们将在核心假设部分进行详细讨论和评估。
在特定癌种方面，以肝癌为例，我国是世界上肝炎负担最重的国家，中国疾病预 防控制中心数据显示，2016 年中国有 9000 万例乙肝病毒感染者，760 万例丙肝病 毒感染者。同时，我国的现存肝硬化患者高达 700 万人，由慢性肝炎导致的每年 新发肝硬化患者约为 90 万。乙肝感染者和肝硬化患者属于肝癌高风险人群，考虑 到每年都存在新增乙肝感染者、乙肝感染者转化成肝硬化或肝癌患者、肝硬化患 者转化成肝癌患者、以及乙肝感染者和肝硬化患者死亡这样一个动态转化过程， 我们简化认为该过程中乙肝感染者和肝硬化患者的数量基本保持动态平衡，即 2030 年乙肝感染者和肝硬化患者的人数仍分别为 9000 万和 700 万。除液体活检 外，目前常用的肝癌早筛手段还有血清标志物（甲胎蛋白 AFP）检测和影像学检 查，三者有望共同构建肝癌早期筛查的“铁三角”。考虑到肝病与经济条件密切相关，很多肝病患者本身经济条件不好，就诊率不高；WHO 数据显示，截至 2016 年全球只有约 10.5%的乙肝病毒感染者知晓自己的感染状况，其中仅有 16.7%被 诊断感染者在接受治疗。因此我们估计液体活检早筛在肝硬化和乙肝感染者中的 市场规模峰值下的渗透率分别约为 12%、10%，则目标人群为 700 万*12%+9000 万*10%=984 万。
3.3.2、国民收入提升与健康意识增强是市场发展的保证
随着经济收入的增长、生活质量的提高，国民健康意识逐渐增强，越来越多的人 会进行定期体检和癌症筛查。从居民收入端来看，根据国家统计局数据，2018 年 我国人均年收入（可支配收入）5 万元以上的人口约占 20%，约为 2.8 亿人。按照 GDP 增速计算，我们认为 2035 年这部分群体人均年收入有望达到 9.5 万元，能够 支撑起每年一次的癌症早筛检测费用。而随着未来癌症早筛检测价格的进一步下 降和居民收入的进一步提升，能够承担癌症早筛检测费用的人口比例将快速提升。
3.3.3、技术进步，价格有望降低
Exact Sciences 的结直肠癌早期检测产品 Cologuard 纳入美国医保后报销费用为 502 美元/次， Guardant Health 正在研发的结直肠癌早筛产品 LUNAR-2 检测价格 可能定在 500 美金，燃石医学招股书中透露其开发的泛癌种早筛检测预计价格为 1400 美金。由此可见，目前已上市或正在研发的特定癌种早期筛查技术价格约为 3500 元；泛癌种早期检测价格更高些，约 10000 元。我们认为，随着 NGS 测序 等技术不断发展革新和研发成本摊薄，以及中下游的竞争加剧，未来特定癌种早 筛检测价格有望降至 1000 元内，泛癌种早筛检测价格有望降到 2000-3000 元。
3.3.4、百亿级市场，空间广阔
预测 2030 年肝癌早筛市场到达峰值规模：[700 万（肝硬化人数）*12%（渗透率） +9000 万（乙肝人数）*10%（渗透率）]*1 次（每年检测频率）*800 元（单次检 测价格）=78.72 亿。
预测 2035 年泛癌种早筛市场到达峰值规模：
核心假设如下，
1) 癌症高风险人群为 50-75 岁人群，对应 2020 年 35-60 岁居民群体。结合国家 统计局和抽样调查结果，2019 年我国 35-60 岁居民占比 37.95%，约为 5.31 亿；其中 35-44 岁居民约 2.02 亿，45-75 岁居民约 3.29 亿。考虑到每年都会 有一定数量的人口死亡，其中 35 岁-44 岁居民群体 15 年时间内约死亡 965 万人，45-75 岁居民群体 15 年约死亡 5851 万人。至 2035 年，实际 50-59 岁 人群约为 1.93 亿人，60-75 岁人群约为 2.70 亿人。
2) 根据国家统计局数据，2018 年中国居民人均可支配收入中位数为 2.4 万元， 低收入人口密集，将人均年收入 5 万元作为高低收入群体分界线，合理推测 高收入群体占比不超过 20%。假设未来 15 年我国 GDP 增速为 3-5%，则 2035年高收入群体的人均年收入有望达到 9.5 万元。考虑到 60 岁为我国男性退休 年龄，退休后收入水平会出现一定幅度的降低，因此假设 60 岁以上高收入群 体比例降低至 15%。
3) 国家卫健委发布的肿瘤治疗规范（2018 版）及多项调查都有提及吸烟、酗酒 及不良饮食习惯等会提高肺癌、胃癌、食管癌等多种癌症发病风险，因此我 们将居民生活习惯是否存在癌症高危因素作为其接受早筛检测产品程度的一 项重要评估因素。考虑到高收入群体可能更加注重健康生活方式，退休后工 作压力减轻、以及随着年龄增长对于健康生活生活方式的依从度会提高，合 理假设各群体人口比例。
4) 综合以上因素，泛癌早筛产品在 60-75 岁年龄段、高收入且具有一定癌症高 发因素群体中的渗透率最高，假设为 30.00%，在低收入且不具有癌症高危因 素的群体中渗透率应最低，这部分群体收入水平较低，本身难以承受高昂的 早筛检测费用，且本身生活方式较为健康，患癌风险较小，假设渗透率仅为 0.25%。其余细分群体依照年龄段、收入水平及是否具有癌症高危因素的不同， 假设渗透率在 2.00%-15.00%之间。
5) 假设 2035 年泛癌早筛产品价格降低至 2500 元/次，患者每年检测一次。根据下表预测结果，2035 年我国泛癌种早筛市场峰值规模合计约 522 亿元。
小 结
癌症早筛市场潜力巨大，很多企业都认为在液体活检基因测序领域，潜在市场空 间排序为癌症早筛＞复发监测＞癌症治疗选择。考虑到癌症人数上升、国民健康 意识增强、检测价格有望降低等因素，我们预期 2035 年中国泛癌早筛市场规模将 能够达到 522 亿人民币；针对特定癌种的检测，以肝癌为例，市场空间约 79 亿人 民币。
4、产业篇：创新萌芽期，多企业布局
4.1、癌症早筛产业链
肿瘤早筛是基因测序行业最为活跃的方向之一。从产业全景图来看，肿瘤早筛产 业链主要包括三部分：1）上游是基因测序仪器开发、试剂耗材企业；2）中游是 提供第三方检测、测序数据存储、分析测序结果并出具报告的企业；3）下游包括 医院和第三方独立实验室等。产业链上游仪器供应商和下游医院用户比较强势， 因此现阶段行业竞争主要依托企业自身的研发能力，产品先发优势巨大，同时营 销和渠道能力也不可或缺。
4.1.1、上游技术是核心竞争力
产业链上游技术门槛高，企业主要生产 PCR 仪、二代测序仪以及配合使用的试 剂盒。基因测序仪器是肿瘤早筛的关键环节，为早筛检测提供服务及数据支撑， 同时也是壁垒最高的部分，处于基因测序产业价值链的顶端。凭借高技术壁垒和 严格的专利保护，海外巨头占据主要市场份额，获得大部分利润。我国部分本土 企业也在逐渐进入产业链上游，国产基因测序仪器的开发策略分两类：一类是通 过与国外仪器生产商合作，买断产品在国内的全部权利，虽然使用国外的仪器技 术，但通过国内的仪器设备通道申报 NMPA，申报和审批相对较快；另一类是自 主研发模式，如华大基因于 2013 年收购美国 Complete Genomics 公司，获取 CG 公司基因测序设备知识产权，在此基础上进行自主研发，也有本土企业从零开始 自主研发。总体而言，因为高成本和高技术壁垒，国内厂商短时间内很难实现全 方位突破和自主技术替代，目前国内 70%以上的设备仍然来自进口。上游代表性 国内外企业有：Illumina、Roche、Thermo Fisher、华大基因、达安基因、贝瑞基 因、紫鑫药业；Illumina 凭借其超高通量和相对较长读长的优势，占据 83.9%的市 场份额。
4.1.2、中游竞争研发与营销并重
中游以肿瘤早筛产品与服务提供商，和为企业检测数据提供分析服务的云平台存 储分析企业为主。一方面，肿瘤早筛赛道技术壁垒高，研发难度大，对于企业的 研发能力提出了较高要求。肿瘤早筛检测最显著的两大要求是灵敏度高、特异性 好。检测精准度高，使用方便，稳定性好，是产品的生命力所在；获取先发优势 也是产品制胜的关键。终端用户因为操作习惯和检测标准的统一问题，主动替代 意愿比较低，率先进入市场的早筛产品将获得巨大的先发优势。另一方面，专业 的销售能力能保证早筛产品顺利进院。肿瘤早筛检测的终端客户主要是数百家大 型三甲医院和第三方独立实验室，销售网络和市场的建立对于产品本身的可靠性 有较强要求，随着操作习惯的培养，客户粘性强。对于已经建立有终端销售网络 的企业来说，渠道的建立将形成较强的市场壁垒，有效增强企业竞争力。目前国 内布局肿瘤早筛项目的企业主要有：贝瑞基因、燃石医学、泛生子、鹍远基因等 十余家。在数据分析服务中，业务主要是大数据的存储、解读和应用，国外领先 公司有 CLC Bio、NEXTBIO 等专业基因测序数据分析公司，以及谷歌、微软等数 据分析公司；国内公司主要有华大基因、荣之联、贝瑞基因等。
4.1.3、下游决定市场容量
产业链下游为癌症早筛检测服务使用者，个人用户进行癌症早筛检测主要通过医 院及第三方独立实验室完成。终端用户决定了中游早筛检测服务的市场容量、发 展前景及业务模式特点。
4.2、国内产业发展仍处初期
从融资方面看，以美国 5 家开展癌症早筛项目的代表性企业为例，上市公司市值 和非上市公司融资总额合计超 230 亿美元。对比国内 8 家癌症早筛领域的公司， 市值与融资总额仅有 60 亿美金，约为美国主要企业的 1/4。整体而言，美国在液 体活检和肿瘤早筛领域起步更早，投融资活跃，早期成立的企业已发展为具有代 表性和实力的上市公司；新锐企业 GRAIL 等也已脱颖而出，获得明星机构的大力 资助。而国内各家企业尚处于成长阶段，少有大额融资事件，说明我国癌症早筛 产业尚处于起步阶段。在检测对象和技术路线上，中美两国差距不大，多以 cfDNA 基因突变或甲基化测序为主，结合机器学习算法进行分析。随着基础研究与检测 技术的不断变革，中国癌症早筛市场正蓬勃兴起，在此过程中，产业链中的技术 驱动型企业有望脱颖而出，占据领先地位。
癌症早筛产业链分为上游测序设备商、中游早筛检测服务商、下游终端用户。上 游测序技术壁垒高，下游医院用户较强势，因此现阶段行业竞争主要依托企业自 身研发和营销能力。当前中国癌症早筛正处于发展初期，融资空间广阔，未来爆 发可期；在此过程中，拥有强技术、强渠道的企业有望脱颖而出，占据领先地位。
5、公司篇：海内外重点癌症早筛项目一览
癌症早期检测作为癌症预防的重要手段，是未来医学和检测技术发展的方向，国 内外已有多家公司布局液体活检肿瘤早筛，但大都处于起步阶段，产品主要基于 ctDNA 甲基化检测，以 LDT 形式为主。目前各公司开发的癌症早筛技术可以分成 两大类：一类是泛癌检测，该技术可以检测到多种癌症的存在。这类检测在发现 癌症的同时，也需要准确判断癌症的组织起源。这类早筛检测的例子包括 GRAIL 公司开发的早筛检测，Thrive 公司开发的 CancerSEEK，燃石医学也正逐步将自主 开发的靶向 cfDNA 甲基化技术由肺癌早筛扩展到多癌种检测。另一类是使用更具 有针对性的检测手段来发现某个特定种类的癌症。例如，Exact Sciences 公司开发 的结直肠癌检测试剂盒 Cologuard 以及正在进行的肝癌早筛项目，贝瑞基因刚上 市的肝癌早筛产品莱思宁, Guardant Health 公司开发的用于结直肠癌早筛的 LUNAR-2 等。
5.1、他山之石—海外布局癌症早筛的公司（略）
5.1.1、Exact Sciences——推出全球首个液体活检癌症早筛产品 Cologuard
5.1.2、Guardant Health—专注液体活检领域
5.1.3、GRAIL——泛癌种早期检测技术全球领先
5.1.4、Thrive Earlier Detection——以 CancerSEEK 为基础的泛癌早筛
海外公司小结
肿瘤早筛和伴随诊断是基因测序行业中最为活跃的方向，近年来海外融资、并购、 上市不断，体现出海外市场对该领域的持续关注。本文中我们重点选取了几家成 立较早、布局癌症早筛领域的企业进行介绍（汇总对比见表 12），其中 Exact Sciences 推出全球首个获得 FDA 批准的结直肠癌早筛产品，其肝癌早筛检测也 在 2019 年 11 月获得 FDA 授予的突破性医疗设备认定；Guardant Health 结直肠癌 早筛检测 LUNEAR-2 仍在研发中。GRAIL 是背靠 Illumina 的液体活检新公司， 成立于 2016 年，已于今年 9 月提交 IPO，其泛癌种早筛产品预计于 2021 年以 LDT 的形式上市，2019 年 5 月已被美国 FDA 批准为突破性设备。Thrive Earlier Detection 的 CancerSEEK 通过对血液中与癌症相关的 ctDNA 基因突变和蛋白质进行检测实现多癌早筛，也已获得美国 FDA 授予的突破性医疗器械认定。从公司的 成长性和盈利情况来说，目前这些公司成立时间相对较短，营收增速较快，近几 年增速均值超 100%，但由于上游仪器商垄断、高昂的研发投入、较高的营销费用 等因素，同期净利润普遍为负。
5.2、墙内花香—国内布局癌症早筛的公司
5.2.1、贝瑞基因——基于 PreCar 项目的肝癌早筛产品莱思宁已上市
5.2.2、燃石医学——从肺癌早筛扩展到泛癌早筛
5.2.3、泛生子——布局肝癌早筛产品 HCCscreen
5.2.4、非上市公司——鹍远基因
国内公司小结
肿瘤早筛和伴随诊断是基因测序行业中最为活跃的方向，近年来海外融资、并购 不断，国内企业也在紧跟海外步伐快速发展。本文中重点介绍了国内癌症早筛领 域的领先企业（汇总对比见表 16），其中贝瑞基因基于 NGS 技术开发的肝癌早筛 产品莱思宁已于今年 8 月 16 日上市，未来先发优势明显；燃石医学开发的基于 ctDNA 甲基化的泛癌种早筛技术与 GRAIL 的产品和技术路线高度相似，GRAIL 的泛癌种早期检测已经于 2019 年 5 月被美国 FDA 批准为突破性设备；泛生子 也在正在快速推进其肝细胞癌早筛产品 HCCScreen 的研发和 NMPA 注册申报；作 为非上市公司，鹍远基因在基于 ctDNA 甲基化检测的癌症早筛领域成绩不俗，推 出结直肠癌早筛产品常乐思，多癌种早筛技术 PanSeer 正在研发中。
6、思考与小结
6.1、利用液体活检进行肿瘤早筛的难点/瓶颈在哪里？
癌症早筛的主要技术难题是保证检测的高灵敏度和高特异性。一般而言对癌症早 筛检测手段的评估使用灵敏度（sensitivity）和特异性（specificity）这两个关键性 指标。灵敏度是指整体检测人群中正确识别阳性患者的比例，而特异性表征的是 正确识别阴性患者的能力。以特异性和灵敏度分别作为横轴、纵轴做出 ROC 曲线， 曲线下面积（AUC）可以作为衡量检测精准度的指标。理想情况下 AUC 值应该 为 1.0，即灵敏度为 100%，检测出所有阳性患者；特异性为 100%，所有检测阳性的患者都是真阳性患者。当前测试方法普遍达不到这样的精准度，但总体来说， 数值越大，检测越精准。
液体活检癌症早筛技术目前面临 ctDNA 含量低、测序噪音高、器官溯源难这三大 瓶颈。
1) 癌症早期 ctDNA 浓度很低，对于 ctDNA 的高效靶向捕获和富集尤为重要。癌症早期 ctDNA 在 cfDNA 中占比例很小， 2017 年 Nature 上的研究表明， 携带 1cm3 肿瘤的早期患者 ctDNA 丰度一般在 0.006%左右。通常基于深度测 序检测基因突变的方法能够达到的检测极限在 0.01%-1%之间，ctDNA 甲基 化检测的灵敏度相对高一些。但总体而言，癌症早筛很难捕获到这些丰度极 低的基因突变或者甲基化改变的信号，容易导致灵敏度低或假阴性。因此， 通过 ctDNA 进行癌症早筛的瓶颈主要在于对目标 ctDNA 的高效靶向捕获及 富集。
2) 从技术层面来讲，“如何降噪”是捕获血液中微弱癌症信号的挑战之一。样 本的实验处理和高通量测序带来的错误对数据产生的影响，都会导致检测结 果出现误差。检测 ctDNA 基因突变靶向富集 ctDNA 时，使用杂交捕获技术 可能造成碱基突变，扩增子技术会导致 ctDNA 模板丢失，这些噪音都会导致 检测结果产生误差。利用 WGBS 技术进行 ctDNA 甲基化测序时，亚硫酸氢 盐转化构建 DNA 文库时会导致大量模板丢失，PCR 技术富集文库时存在序 列扩增偏好性，这些噪音也会导致检测结果出现误差。如何过滤背景噪音提 高信噪比，高效地捕获、富集和检测 ctDNA 基因突变和甲基化，是提高癌症 早筛灵敏性需要解决的问题。除了检测过程中引入的技术噪音，生理来源的 噪音也会干扰检测结果。例如，检测 ctDNA 基因突变时，人体内也存在体细 胞“突变”，即使检测到目的基因的突变，也很难认定期真的来自癌细胞。这 种体细胞突变引起的“克隆性造血”现象在 70 岁以上老年人中尤其常见，占 比达到 10%-20%。
3) 器官溯源是泛癌早筛的技术瓶颈。国内外已有大批企业进入结直肠癌、肝癌 等单癌早筛的赛道，相比之下泛癌早筛具有更大的挑战性和更高的技术壁垒， 癌症早筛从单癌种到多癌种并非是简单的技术叠加。器官溯源是泛癌早筛的 关键难点。从 ctDNA 检测到确定肿瘤来自哪个器官，目前这个部分在学术界 也是很大的问题。现在主要有两种可能的方法：第一种是通过特定的甲基化 图谱鉴别肿瘤的原发器官或组织，GRAIL 就是采用甲基化图谱确定癌症患者 组织起源的典型代表；其次，通过核小体的片断化图谱的方法也有可能帮助 追溯癌症起源。另外，循环蛋白质也能够辅助进行肿瘤组织定位，Thrive Earlier Detection 采用的就是检测 8-9 种癌症相关蛋白标志物来确定癌症患者 组织起源的技术。
总之，对于癌症早期微量的 ctDNA，从血液中提取、靶向富集到高通量测序，每 一步都充满挑战，需要把误差降到最低水平才能有效保证早筛检测所需要的高灵 敏度和高特异性。对于泛癌早筛而言，不仅要求检测的高灵敏度和特异性，还需要做到肿瘤溯源，鉴定肿瘤的原发部位。
6.2、理想的早筛标志物是什么？
和 ctDNA 碱基突变相比，ctDNA 甲基化可能是更理想的早筛标志物。ctDNA 主 要携带三种肿瘤分子标志物：碱基突变、甲基化变异以及拷贝数异常。早期疾病 的肿瘤负荷较低，脱落在外周血中的 ctDNA 较少，所以越早期的肿瘤，检出的难 度就更高。与 ctDNA 碱基突变相比，ctDNA 异常甲基化更能说明癌症的存在。另 外仅通过 ctDNA 突变信息不能推断出肿瘤的生长部位，而身体中每个组织可以通 过独特的甲基化标签确定，且甲基化稳定性与一致性好。因此 ctDNA 甲基化不仅 可以增加肿瘤早期筛查的灵敏度，还可以做到肿瘤溯源，是比较理想的早筛标志 物。
在提高肿瘤早筛的灵敏度和特异性方面，多类别指标优于单一分子标志物。开发 肿瘤早筛方法学时，确定早筛分子标志物和检测方法是其中关键环节。肿瘤的复 杂性使得依靠单一分子标志物进行早期筛查可能性很低，从大量的分子标志物筛 选出 panel，并建立可靠的深度测序技术，甚至结合机器学习、优化算法才能得到 比较理想的检测结果。
虽然目前在技术层面上，选择基于 ctDNA 甲基化检测进行癌症早筛的企业更多， 例如燃石医学、鹍远基因、GRAIL 等，但也有 Thrive Earlier Detection 等企业选择 ctDNA 基因突变的技术路线，并辅以循环蛋白质检测解决肿瘤组织溯源问题。正 如上文所述，仅靠单一分子标志物进行早筛很难保证灵敏度和特异性，未来用于 癌症早筛的液体活检策略很可能会融合不同的分析物，综合不同的技术手段。
6.3、现有的液体活检癌症早筛技术进展如何？
目前各公司开发的癌症早筛检测技术可以分成两大类，泛癌检测和对某种癌症的 针对性检测。泛癌检测技术可以检测到多种癌症的存在。这类检测在发现癌症的 同时，也需要准确判断癌症的组织起源。GRAIL 公司开发的泛癌种早筛检测是典 型代表，可以看出相比于特定癌种的早筛检测技术，该技术对 50 多种癌症总体检 测灵敏度并不高（54.9%），但特异性较好，假阳性率很低（＜0.7%）。分癌种来 看：对于早期肿瘤（I- III 期），肾癌、前列腺癌总体检出率（灵敏度）偏低，淋 巴癌和胰腺癌高，超过 75%；对于晚期（IV 期）肿瘤，肺癌、结直肠癌、食道癌 检出率（灵敏度）90%，其余如激素受体阴性乳腺癌、肾癌、淋巴癌、胰腺癌、 前列腺癌等有 100%的检出率。该方法还能以 93%的准确度定位癌症的组织起源。燃石医学同样在开发基于 cfDNA 甲基化的泛癌种早筛技术，目前正在进行大规模 前瞻性队列研究，该检测方法与 GRAIL 的泛癌种早筛技术路线高度相似，GRAIL 先后已募资 19 亿美金开展四项大规模临床试验以验证其泛癌早筛检测的可靠性， 可以预见未来燃石医学的泛癌种早筛项目还需要大量研发投入。
针对性检测是使用更具有针对性的检测手段来发现某个特定种类的癌症，目前针 对肝癌和结直肠癌的研发项目最多。例如，在肝癌早筛领域，贝瑞基因的莱思宁 能达到 93.1%的灵敏度和 95.7%的特异性；泛生子在研发的肝癌早筛检测 HCCscreen 特异性达到 98%的情况下，灵敏度稳定在 93%以上；Exact Sciences 正 在研发的肝癌早筛项目特异性为 90%的情况下，灵敏度仅有 80%。在结肠癌早筛 领域，Exact Sciences 公司开发的结直肠癌检测试剂盒 Cologuard 于 2014 年首先获 得 FDA 批准上市，该检测试剂盒对 CRC 所有阶段的总体敏感性为 92%，特异性 为 87%；Guardant Health 正在研发的结直肠癌早筛产品 LUNAR-2 敏感性为 90%， 特异性为 96.6%；鹍远基因的常乐思检测腺瘤的敏感性为 91%，对 CRC 患者的敏 感性为 94%-97%，特异性为 99%，目前正在积极申报 FDA。
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