ASH 2020：CRISPR治疗罕见病最新随访数据公布，彰显疗效持久性丨医麦猛爆料
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2020年12月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--在12月5日至12月8日召开的第62届美国血液学会（ASH）年会上，基因编辑的造血干细胞疗法CTX001公布了10例接受治疗的患者新数据，研究结果发表于《新英格兰医学杂志》上。
令人鼓舞的初步结果
此次公布的研究数据来自CTX001正在进行的两项研究CLIMB-111和CLIMB-121中的前10例患者，其中7例患有β地中海贫血（TDT），3例患有镰状细胞病（SCD）。
研究结果显示10例患者均已随访3个月以上，其中2例患者超过1年，并表现出一致且持续的缓解。所有患者都不再需要定期输血，并且不在有困扰他们生活的疼痛危象。
CLIMB-111招募了13例TDT患者，其中7例患者疗效可评估。这7例患者中有5例为女性，在研究开始之前，这些患者每年平均接受15次输血。
经CTX001治疗后，所有7例患者不再需要输血，其中5例患者已经接受了为期6个月的随访，总血红蛋白水平在正常范围内，几乎所有这些血红蛋白都是由CRISPR细胞产生的胎儿血红蛋白HbF组成的。
第2项研究CLIMB-121招募了6例SCD患者。在ASH会议上报告了3例可评估患者的数据。2例患者为黑人女性，1例为黑人男性。
在CTX-001治疗前，3例患者平均每年发生6次血管闭塞性疼痛危象。治疗后3例患者均已无危象。
在随访6个月以上的2例镰状细胞病患者中，总血红蛋白在正常范围内，其中胎儿血红蛋白比例不到50%，不过胎儿血红蛋白水平在25%到30%之间就足以治愈镰状细胞病患者。
安全性方面，1例β-地中海贫血患者出现重度炎性免疫应答，认为与CTX-001可能相关，但已消退。两项研究中报告的大多数副作用（发热、感染、肝毒性、结肠炎症和败血症）与用于CTX-001治疗前白消安化疗的毒性有关。所有副作用均可控。
Sarah Cannon研究所的主治医生Haydar Frangoul表示：“到目前为止，基因编辑在研究中的表现符合预期。初步结果是极其令人鼓舞的。”
美国首例接受CRISPR治疗的镰状细胞病患者
镰状细胞研究中的第一例非裔美国患者Victoria Gray长期遭受严重的疼痛发作，并且长期住院。
"我会感到酸痛、锐痛、灼痛，疼痛是我一生所知道的一切，”35岁的Gray说，“血液流过的地方到处都在疼。”
自一年前接受治疗以来，Gray已停用她依赖的止痛药来控制症状。
“对于Victoria来说，这是一个伟大而成功的故事，”Frangoul说，“她的生活发生了巨大的改变，现在她可以成为专职妈妈，不必在住院时将孩子交给家人。她不必再去急诊室就诊，也不必像以前那样经常疲倦，她现在过着正常，幸福的生活。摆脱镰状细胞病的压力使她和她的家人非常满意。”
“我一生都在祈祷我的疾病能够治愈，” Gray说，“我也祈祷每个人都能和我一样得到重获新生。”
镰状细胞病影响着全世界数百万人。在美国大约有10万人，其中大多数和Gray一样都是非裔美国人。β地中海贫血发病率约为十万分之一。现在这两种疾病唯一的治疗方法是骨髓移植。但由于配型难以及移植排斥等问题，只有一部分患者能从中获益。
▲ 2019年7月Victoria Gray在Sarah Cannon研究所接受CTX001治疗（图片来源：Sarah Cannon研究所）
CRISPR解决血红蛋白基因突变
镰状细胞病和β地中海贫血均是由于血红蛋白基因突变所致，血红蛋白是红细胞内运输氧的特殊蛋白质。
在镰状细胞中，遗传缺陷导致骨髓产生缺陷蛋白质，使血细胞呈镰状，坚硬和粘稠，不能很好地运输氧气。这些血细胞会粘在一起，堵塞小血管，引起疼痛、器官损伤和中风，并且通常最终导致生命缩短的并发症。
β地中海贫血患者的正常血红蛋白不足，并会出现贫血、乏力、呼吸短促等症状。重症病例需要每2～5周进行1次输血。
而CRISPR能够从其遗传根源上解决血红蛋白基因突变。
在子宫中，胎儿体内会产生一种特殊类型的血红蛋白——γ珠蛋白。出生后，当婴儿能够自主呼吸时，BCL11A基因会激活，引导细胞进行转化，在体内产生β珠蛋白和成体形式的血红蛋白，而胎儿宫内产生的γ珠蛋白水平会降低。之前的研究发现，γ珠蛋白与β珠蛋白功能相似，而γ珠蛋白在人类成年后则不再表达。因此，如果能够重新激活γ珠蛋白基因的表达，就能够弥补β珠蛋白的缺失，从而缓解或治愈这两种血红蛋白基因突变导致的疾病。
▲ 胎儿至成人的血红蛋白转换（图片来源：新英格兰医学杂志）
因此，CRISPR编辑旨在切断这一基因开关BCL11A。
“我们正在做的是关闭开关，让细胞认为它们回到了子宫内，从而重新制造胎儿血红蛋白。”Sarah Cannon研究所的Haydar Frangoul博士说。
CTX001是CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals共同开发的基于CRISPR/Cas9基因编辑的自体造血干细胞疗法，该疗法能够通过特异性靶向开关基因BCL11A，杀伤有缺陷的造血细胞。
BCL11A是一种转录因子，会抑制类红细胞中的γ珠蛋白和胎儿血红蛋白表达。因此，靶向抑制BCL11A可以重新激活γ珠蛋白表达，从而治疗地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症。
▲ 靶向编辑位点（图片来源：新英格兰医学杂志）
研究中，研究团队采集了来自健康供体的CD34 +造血干细胞和祖细胞，然后通过电穿孔导入特异性靶向BCL11A基因红系增强子的CRISPR-Cas9基因编辑系统。结果显示该位点修饰等位基因的频率约为80%，并且没有显示出基因编辑脱靶效应。
回输经过基因编辑的自体CD34+细胞后，2例随访时间超过1年的患者（1例β-地中海贫血症患者和1例镰刀状细胞贫血症患者）的骨髓和血液中等位基因编辑效率仍保持较高，并且血液循环中超99%的血红细胞表达胎儿血红蛋白HbF。两例患者均已不需要输血，并且没有出现血管闭塞发作。
▲ 骨髓和血液中等位基因编辑效率（图片来源：新英格兰医学杂志）
结语
CRISPR使科学家能够对DNA进行非常精确的改变，从而增加了预防和治疗多种疾病的新希望。未来，CRISPR技术有很多潜在用途，不仅仅是血液病和癌症。
或许，我们才处于见证历史的开端。
参考资料：
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