耳聋基因疗法获得美国FDA授予孤儿药和罕见病称号，有望明年进入临床研究丨医麦猛爆料
2021年4月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--4月13日，全球领先的精密基因医学公司Akouos,inc宣布FDA已授予AK-OTOF孤儿称号（ODD）和罕见儿科疾病称号（RPDD），这是一种旨在治疗otoferlin基因介导的听力损失的基因疗法。Akouos预计将再2022年上半年提交针对AK-OTOF的IND。
AK-OTOF是一种基因疗法，主要用于修复由于OTOF基因突变而导致的感觉神经性听力损失。正常的OTOF功能会让耳朵的感觉细胞（也就是HC或SC）响应声音刺激而释放神经递质，从而激活听觉神经元；突变或无功能的OTOF则无法将听觉信号传递到大脑。
相应地，AK-OTOF就是使用AAV载体将功能性的OTOF基因传递至HCs，使患者在单次给药后能恢复长期的生理听力。AK-OTOF旨在通过促进耳蜗受损细胞中正常功能的OTOF蛋白的表达，治疗因OTOF基因突变而导致的感觉神经性耳聋患者，这些患者通常从出生起就患有严重的双侧耳聋。
Akouos是一家精密基因医学公司，致力于开发基因疗法，有潜力为全球范围内失能的听力丧失者提供恢复，改善和维持高敏生理听觉的能力。利用其精密遗传医学平台，该平台结合了专有的腺相关病毒（AAV）载体文库和新颖的传递方法，Akouos致力于开发用于感觉神经性听力损失形式的精确疗法。除此之外，公司目前还拥有一系列基于AAV技术开发的基因疗法，用于治疗因基因突变导致的遗传性疾病。
Akouos首席运营官Jen Wellman说“目前，尚无针对OTOF介导的听力损失或任何其他形式的感音神经性听力损失的药物治疗方法。迄今为止，报告的AK-OTO的非临床数据表明听觉功能能够持久恢复，并支持未来的临床的发展。FDA授予的第一种遗传性听力损失的孤儿药和罕见儿科疾病称号，并且代表了内耳遗传药物领域的重要里程碑，获得这两个称号可帮助我们加快对AK-OTOF的开发，并相信该疗法具有恢复生理性听力，并有持久的益处。”
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耳聋基因疗法策略
听力丧失是最常见的感觉障碍之一，也是当今医学界面临的最大挑战之一，影响着世界6.8％的人口(约5亿人)，其中遗传性耳聋是新生儿常见的疾病，发病率大约1/1000，且80%是常染色体隐性遗传(DFNB)，20%为显性。目前解决耳聋的方法大多为使用助听器、振动声桥及人工耳蜗等物理方法，缺少根本性的治疗途径，至今还没有FDA批准的治疗方法，是一个严重未满足需求的领域。
目前，基因疗法的繁荣给越来越多的疾病领域带来了新的希望，尤其是对于有基因缺陷的遗传性疾病。听力丧失作为基因治疗的潜在适应症，具有一定的优势：
耳蜗高度隔室化，并通过血液-耳蜗屏障(BCB)与身体的其他部分隔离，被认为是一种"免疫豁免器官"。这极大程度地减少了治疗所需剂量(研究成本低)，以及药物渗漏到全身循环系统的风险，以减少不良免疫反应。
此外，耳蜗中的毛细胞和支持细胞通常不分裂，因此耳蜗中的细胞保持稳定，有望利用非整合型病毒载体(例如AAV)进行持续的转基因表达。
实际上，耳蜗中的毛细胞(HC)和支持细胞(SC)都有望作为基因治疗的靶标。其中HC分为外部HC(OHCs)，其放大声音，和内部HC(IHC)，其将声波转换为电信号。SC位于内部和外部HC之间，并将感觉上皮锚定到基底层，保护HC并维持其环境。
近一半的感觉神经性听力损失是由HCs和SCs基因突变引起的。一些关键耳聋基因主要在SCs中表达并具有功能，如GJB2，它影响SCs的间隙连接，是最常见的遗传性耳聋基因。
在哺乳动物中，非遗传性感觉神经性听力损失主要是由于噪音损伤、耳毒性药物或年龄引起的HC损失。虽然对HCs的损害在哺乳动物中被认为是永久性的，因为它们具有非常有限的HC再生能力，最近的研究表明SCs是有希望的内耳祖细胞，HC可以从中再生。因此，SCs是基因治疗的重要潜在靶标，不仅用于纠正遗传听觉缺陷，而且有望用于HC再生。
参考资料：