首个国产新冠口服药阿兹夫定纳入医保
作 者丨季媛媛
编 辑丨包芳鸣
图 源丨图虫
8月12日，据国家医保局，按照基本医保有关规定，为更好保障诊疗需求，凡被列入新冠肺炎诊疗方案的药品，可以临时性纳入医保支付范围。
8月9日，国家卫生健康委已经印发通知将阿兹夫定片纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案，因此参保患者使用该药时医保基金可按规定予以支付。
与此同时，据21世纪经济报道记者从复星医药方面了解到，目前，阿兹夫定的商业化进展也在不断加速，已陆续运抵河南、海南、新疆等地。而按照各地医保挂网价格，阿兹夫定片定价每瓶270元，相较于目前已上市的新冠治疗药物，阿兹夫定片价格具有较大优势，如目前国内已获批上市的进口新冠口服药，据公开信息，价格达2300元/盒。
价格上，阿兹夫定仅为目前进口已上市新冠口服药物的约十分之一，同时其有效性、安全性也备受关注。
在由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十七次全国感染病学术会议暨第三届国际感染病高峰论坛”上，中国工程院院士蒋建东在接受21世纪经济报道记者采访时表示，标本兼顾是我国医学遵循的重要治疗原则，既强调治疗疾病症状，也治疗疾病起因，抗病毒药物阿兹夫定有治标和顾本的特点，抗病毒是治“标”，胸腺保护相当于顾“本”。阿兹夫定抗冠符合二项药理模式，第一项就是抗病毒，抑制新冠病毒RdRp功能，而它的抗病毒作用主要集中在胸腺；胸腺实际上是一个放大器，只要T细胞能够产生足够功能，就可以进入第二项，即通过免疫系统消灭全身的病毒。阿兹夫定的使用剂量仅需口服5mg一次，远低于进口药物的使用剂量。
对于大众对价格的高度关注，“新冠口服药的定价受关注是正常现象，国产药物在定价上需要符合中国国情，能够惠及普通大众。”蒋建东院士说，除了价格，目前针对新冠病毒变异株的情况，也需要进一步加强关注。阿兹夫定最初用于HIV患者，最近获批治疗新冠肺炎，也是“老药新用”又一例证。
当前，全球新冠肺炎疫情肆虐，国内疫情防控形势仍旧严峻复杂，为了更好的控制疫情，首个国产抗新冠口服药在上市后不久，就被纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》（下称《诊疗方案》）。根据《诊疗方案》，阿兹夫定片用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)成年患者。在用法用量为空腹整片吞服，每次5mg，每日1次，疗程至多不超过14天。
北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强教授在接受21世纪经济报道记者采访时也强调，在当前的疫情形势下，国内急需有效的小分子抗病毒口服药物，以满足一线抗疫的临床需求。目前，阿兹夫定主要适用于普通型成人患者的治疗。在老年人、有基础疾病的患者、免疫功能低下等人群的适用性方面，其有效性及安全性仍需在临床进一步实践验证。“对于老年人而言，疫苗及小分子药物都是重要的防治手段，小分子药物也将成为降低重症发病风险的有效措施。除了疫苗和小分子口服药的治疗，后续临床药物研发也将关注暴露后预防，这也是对疫情防控的有力的支撑。” 王贵强说。
阿兹夫定“老药新用”
在获批新冠肺炎治疗之前，阿兹夫定被用于HIV患者。2021年7月20日，国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。
广州市第八人民医院感染科主任医师蔡卫平教授在上述论坛上介绍，阿兹夫定抗HIV的机制主要在于其可作用于双靶点，强效阻断HIV生命周期。其双靶点是指同时抑制核苷类逆转录酶和Vif两个靶点，作为核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），可抑制逆转录酶以及病毒核酸链延长，阻止病毒复制，作为Vif 抑制剂，可增加宿主抗病毒因子A3G水平，降低新产生的病毒粒子感染性，进而达到强效抑制HIV复制的作用。
新冠疫情的到来，迫切需要研发新的抗病毒药物，而新药的开发是一个耗时长、耗费大且成功率很低的过程，“老药新用”是更快速、更高效地寻找到抗击新冠肺炎的特效药物方法。而阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用，新冠病毒虽然有别于艾滋病病毒，但同属于RNA作为遗传物质的病毒。从此便开启了长达2年的阿兹夫定抗新冠病毒研发历程。
2020年1月，郑州大学党委副书记、副校长、阿兹夫定发明人常俊标确定阿兹夫定抗新型冠状病毒项目立项，河南师范大学作为项目承担单位，常俊标教授作为首席科学家的河南省新型冠状病毒防控应急攻关项目“抗新型冠状病毒的药物筛选”获河南省科技厅立项，而后同年4月获得国家药品监督管理局治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件，开展国内Ⅲ期临床试验，次年获得国外治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件，在俄罗斯及巴西开展Ⅲ期临床试验，于2022年4月，阿兹夫定完成国内外Ⅲ期临床试验，正式揭盲。2022年7月25日，阿兹夫定作为我国首个抗新冠肺炎小分子口服药正式获得附条件批准上市。
据常俊标介绍，阿兹夫定是一款核苷类药物，核苷类药物是一类非常重要的抗病毒药物。目前使用的抗病毒药物中有近60%是核苷类药物，核苷（酸）是 RNA 及 DNA 合成最基本的药物，全球大约有 55 个已注册的核苷类药物用于临床；正在做临床的药物有 46个，已用于临床和正在做临床的核苷类药物95%是被代谢为其三磷酸酯而发挥作用。
“核苷类抗病毒药物阿兹夫定是一种口服小分子药物。小分子口服药的优势在于，靶点保守，对变异病毒仍然有效；口服药给药便利、方便医患使用；药效好、安全性高、副作用小；易生产、存储运输，可实现全球分发；生产成本和价格远低于抗体药物。”常俊标对21世纪经济报道记者表示，回顾百年流感历史，真正让人类免于流感影响的手段是“疫苗+口服药”的“防+治”组合，尤其是口服抗流感药物的出现，让流感病毒不再可怕，小分子口服药物有望成为补全新冠疫情防控的最后一块拼图。
至于该药对于变异株是否有效，常俊标认为，从理论上来看，阿兹夫定对于新的变异株是有效的，但也需要看药物在临床上的实际使用情况。另外，郑州大学第一附属医院感染性疾病科副主任医师任志刚在接受21世纪经济报道记者采访时也强调，在药物的适用人群方面，目前该药获批适用于新冠肺炎成人患者，但具体用药情况需要经过医生根据患者状况进行判断，作为抗病毒药，早期降低病毒载量非常有意义，具体用药情况需遵从医嘱。
市场空间有多大？
抗病毒药物应当用于感染早期，即在病毒进入人体后复制释放的高峰早期干预。据真实生物方面透露，阿兹夫定在靶细胞内半衰期超过120个小时，是一个长效药物。应国家要求，阿兹夫定将进行预防新冠肺炎领域的临床试验，有望成为未来预防新冠肺炎的首选药物。
在此形势下，该药的市场空间究竟有多大？在多家药企纷纷布局新冠治疗及预防市场的情况下，后续还有哪些亟待关注的市场方向。
对此，有新冠治疗药物在研企业高管在接受21世纪经济报道采访时介绍，“从现有的不同新冠治疗药物技术路径上来看，几种品种相互比较，成本肯定是重要的因素，但也不是最重要的因素，最重要的肯定是药物的安全性和有效性，是否可以明确给患者带来临床价值。”该高管介绍，临床专家现在有一个共识：一方面，无症状的感染者不干预。这也是由于新冠肺炎本身是一个自限性疾病，服药后的风险获益，不能够用来作为服药的依据。另一方面，一个药物开发必须满足现有人群的临床需求。从病毒目前感染人的情况来看，可能在较长期对于免疫力低下或者病状较重的人群而言，需要不同作用机制的药物可以联合使用。在治疗其他病毒性感染中，这是一个用得较好的策略，可以快速抑制住产生耐药的病毒。所以在这点上，不同的开发路径、不同作用机制的药物还有联合使用的空间，而这些都有待用更多的临床试验来证明。
实际上，为了最大程度的加速市场布局，除了真实生物的阿兹夫定获批外，目前国内已经有几家药企的新冠口服药进入临床试验阶段：君实生物的VV116以及开拓药业的普克鲁胺已经进入临床三期；前沿生物的FB2001已获批开展二、三期国际多中心临床试验；先声药业的SIM0417获批开展二、三期临床试验；众生药业的RAY1216已进入一期临床试验，科兴制药与深圳安泰维生物医药合作开发的SHEN26已获批开展一期临床试验；泽璟制药用于治疗重型新冠患者的临床试验也已获批。
整体来看，全球抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点；另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点就更多了，如3CL，RdRp等。
常俊标表示，由于靶点切入点不一样，所以阿兹夫定RdRp机制的药物与3CL在阻断机制上有所差异。至于两种机制的药物未来市场应用前景需要综合安全性及有效性进行全方位评估。另外，需要强调的是，新冠肺炎药物的研发不能急于求成，需要谨慎对待，所以附条件上市后阿兹夫定也需要经得起多方考验使其获得社会的广泛认可。
“眼下，从整个国内市场来看，已有进口药物获批上市，国产药物中阿兹夫定成为首个获批上市的小分子药物。先发优势也具有一定的必要性，阿兹夫定目前已经陆续运抵河南、海南、新疆等地，我们也期待该药物的进一步临床使用结果反馈。”任志刚说。
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