Cell Host & Microbe丨唐道林/蒋建新合作组报道最新细胞焦亡调控因子

责编丨迦 溆

细胞焦亡（pyroptosis）是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式。2015年NIBS邵峰研究组以及Genentech公司Vishva M. Dixit研究组率先在Nature杂志上“背靠背”发表的重要成果【1-2】以及稍晚些时候韩家淮组报道的成果【3】，都证实了半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶caspase-1和caspase-11/4/5是通过切割一个叫做Gasdermin-D（GSDMD）的蛋白而诱发细胞焦亡的。后续研究发现GSDMD在被caspase-1或caspase-11/4/5切割后，释放出其N端结构域，该结构域具有结合膜脂并在细胞膜上打孔的活性，这样就导致细胞渗透压的变化而发生胀大直至最终细胞膜的破裂【4-6】。

细胞焦亡是机体在感知病原微生物浸染后启动的免疫防御反应，在拮抗和清除病原感染以及内源危险信号中发挥重要作用，最近有研究发现细胞焦亡在脓毒症（sepsis）的发生发展中起着重要作用。

脓毒症（sepsis）定义为宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的多器官功能障碍；脓毒症和脓毒性休克发生可导致重要器官严重受损，是住院病人死亡的主要原因，但治疗脓毒症的手段又非常有限；2017年世界卫生组织通过决议全球医疗优先关注防治脓毒症， 减少其对个人和经济造成的毁灭性影响。因此，深入研究细胞焦亡以及脓毒症发病的分子机制具有重要意义。

6月21日，广州医科大学附属第三医院唐道林课题组协同陆军军医大学蒋建新课题组在Cell Host & Microbe上发表题为Lipid Peroxidation Drives Gasdermin D-mediated Pyroptosis in Lethal Polymicrobial Sepsis的研究论文，报道了脂质过氧化促进巨噬细胞焦死亡、参与脓毒症发病的分子机制。

在这项新的研究中，研究人员发现谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是巨噬细胞焦死亡的关键负调控蛋白。GPX4是脂质过氧化过程的抑制蛋白，它能够降解脂质过氧化物。GPX4功能失活与多种调节性细胞死亡（例如铁死亡、程序性坏死和凋亡）密切相关。研究人员进一步发现GPX4能够抑制caspase-1、caspase-11和PLCG1的活性（下图），从而防止GSDMD-N的产生以及焦死亡；并且借助GPX4基因敲除动物和药物干预，在盲肠结扎穿刺脓毒症动物模型上证明GPX4缺陷是脓毒症致死性炎症和多器官功能损害发生的关键因素。

上述研究揭示GPX4的免疫新功能，阐明了细胞焦亡过程中新的调控形式，为寻找脓毒症治疗药物和检测手段提供新的思路与实验线索。

唐道林博士简介：损伤相关模式分子研究中心主任，针对细胞死亡与炎性疾病发病和防治的关键科学问题，开展了系统研究，主要成绩：1) 创建HMGB1自噬理论；2）阐明铁死亡分子调控网络；3）发现碱死亡；4）鉴定程序性坏死和焦死亡调控新蛋白。是Autophagy等17种期刊编委和国际细胞死亡命名委员会成员，参与起草细胞死亡、自噬、铁死亡研究三个国际指南，在Gastroenterology, Hepatology, Science Translational Medicine, Cell Metabolism, Cell Research, Nature Communications, Nature Immunology, Cell Host & Microbe, Developmental Cell, Current Biology, Cell Reports, Autophagy, Journal of Cell Biology等期刊上发表通讯作者论文90余篇。

蒋建新博士简介：创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室主任，专注于战伤救治与并发症防治，在国际上最早从伤后早期全身性损害角度研究并发症的形成机制，提出个体反应差异性、抗感染力下降、炎症反应失控、器官损害等系列新机制；牵头开展多中心循证和转化医学研究，揭示了创伤并发症发生规律和危险因素，建立了包括战创伤并发症风险性评估、早期预警、预后判断和防治的诊治防控体系，显著提升严重创伤并发症的防治水平；系统开展战伤救治理论与关键技术研究，建立爆炸冲击伤临床诊治系列规范和冲击伤防护装具；获国家科技进步二等奖2项，何梁何利奖以及吴阶平医学奖。

参考文献：

1、Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature 2015;526(7575):660-5.

2、Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S, et al. Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling. Nature 2015;526(7575):666-71.

3、He WT, Wan H, Hu L, Chen P, Wang X, Huang Z, et al. Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion. Cell research 2015;25(12):1285-98.

4、Ding J, Wang K, Liu W, She Y, Sun Q, Shi J, et al. Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature 2016;535(7610):111-6.

5、Liu X, Zhang Z, Ruan J, Pan Y, Magupalli VG, Wu H, et al. Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores. Nature 2016;535(7610):153-8.

6、Sborgi L, Ruhl S, Mulvihill E, Pipercevic J, Heilig R, Stahlberg H, et al. GSDMD membrane pore formation constitutes the mechanism of pyroptotic cell death. The EMBO journal 2016;35(16):1766-78.

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