Dev Cell | 罗凌飞组发现脑梗后的应急新生血管是由淋巴管转变而来

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缺血性脑卒中是我国乃至全球最主要的致死和致残病因之一，主要是由血栓造成脑血管管腔狭窄进而阻塞造成，严重时导致大面积脑梗死。急性脑梗发生后，促进缺血半影区乃至梗死区迅速产生应急血流对于减轻急性症状、降低损伤和致死率并改善预后至关重要，也是随后损伤脑区实现再血管化的基础【1】。

西南大学罗凌飞课题组于2019年发表论文，建立并运用脑梗和脑血管网损伤的斑马鱼模型，发现脑梗后脑膜淋巴管快速向内生长进入受损脑区（后称为“内生脑膜淋巴管”），发挥排除脑水肿并做为生长轨道引导新生脑血管生长的重要功能（详见BioArt报道：Dev Cell | 罗凌飞组揭示淋巴管引导脑血管再生的新功能，颠覆脑实质中无淋巴管的传统观点）【2】。

2021年9月24日，罗凌飞组在Developmental Cell杂志上发表文章 Acute brain vascular regeneration occurs via lymphatic transdifferentiation ，进一步发现脑梗后在受损脑区最早形成并最快恢复血流的应急新生血管是由内生脑膜淋巴管转分化形成，这些应急新生血管对于重度脑梗后维持个体生命至关重要。

做为生长轨道引导脑血管完成再生后，内生脑膜淋巴管就会凋亡消失使得脑实质恢复到无淋巴管的生理状态【2】。然而，仔细观察发现大约30%的内生脑膜淋巴管并未凋亡。为追踪未凋亡淋巴管的去向，研究人员首先利用Cre/loxP介导的谱系示踪发现这部分内生淋巴管会转变为血管；随后，高分辨率活体实时成像清晰地展示了内生脑膜淋巴管转变为新生脑血管（Movie 1）、并与受损脑区残留脑血管连接融合进而快速恢复血流的实时过程。这是急性脑梗后受损脑区最快形成的新生血管和最早恢复的血流。

Movie 1: 活体成像展示内生脑膜淋巴管快速转分化为脑血管的实时过程。红色荧光为淋巴管标记，绿色荧光为血管标记，注意红色内生脑膜淋巴管大约在损伤发生后55小时开始呈现明显绿色。

观察发现只有不做为新生血管生长轨道的内生淋巴管（即独立淋巴管）才能转分化为血管，而做为新生血管生长轨道的内生淋巴管不会转变为血管，籍此可将所有内生脑膜淋巴管分为“独立淋巴管”和“轨道淋巴管”两个亚群。研究发现Notch信号会在独立淋巴管中激活并且是转分化为血管所必需的，抑制Notch信号使得独立淋巴管无法转分化为血管，从而导致重度脑梗后的个体无法存活。这一结果显示这些通过独立淋巴管转分化快速形成的新生血管是非常重要的应急血管，对于重度脑梗后紧急恢复最低血供以维持生命至关重要。

但为何“轨道淋巴管”不会转变为血管呢？最大的可能就是沿着其生长的新生血管提供了转分化抑制信号。研究发现，所有内生脑膜淋巴管无论是轨道淋巴管还是独立淋巴管都会表达单次跨膜受体EphB4a，而沿轨道淋巴管生长的新生血管会表达同为单次跨膜蛋白的其配体EphrinB2a，这样就会在轨道淋巴管中激活EphB4a信号，EphB4a信号通过抑制Notch从而阻止了轨道淋巴管转分化。通过这样的机制，使得向血管转分化只能在独立淋巴管中发生。

重度脑梗后部分内生淋巴管迅速转分化为血管、而部分淋巴管维持淋巴管状态的意义何在呢？意义在于重度脑梗往往会导致受损脑区严重水肿，这也是致死的重要原因，及时排除脑水肿和应急血管快速新生是降低致死率的两大要素。应急血管快速新生由转分化的淋巴管来完成；而排除脑水肿则需要由未转分化的淋巴管来完成，并且未转分化的淋巴管还要承担做为轨道引导非应急血管生长的任务【2】。转分化和未转分化的平衡完美体现了内生脑膜淋巴管在重度脑梗后保障两大要素的全面的重要的功能。

该研究揭示脑血管网重度损伤后最早恢复血流的、对于维持生命至关重要的应急新生血管是由内生脑膜淋巴管转分化形成，这是第一次发现新生血管可以由淋巴管转分化而来，并且这种转分化具有重要的病理意义和临床前景。近年来，小鼠光栓塞脑梗模型中同样发现了脑膜淋巴管内生现象【3】，未来有望通过EphrinB2/EphB4/Notch信号通路作为药物靶点促进脑膜淋巴管转分化以促进脑血管快速再生，为治疗脑梗提供新的途径和思路。

西南大学罗凌飞教授为该论文通讯作者，陈静影博士和博士研究生李秀华为论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.005

制版人：十一

参考文献

1. Ergul, A., Alhusban, A., Fagan, S.C. (2012). Angiogenesis: a harmonized target for recovery after stroke. Stroke 43, 2270-2274.

2. Chen, J., He, J., Ni, R., Yang, Q., Zhang, Y., Luo, L. (2019). Cerebrovascular Injuries Induce Lymphatic Invasion into Brain Parenchyma to Guide Vascular Regeneration in Zebrafish. Dev. Cell 49, 697-710.

3. Yanev, P., Poinsatte, K., Hominick, D., Khurana, N., Zuurbier, K.R., Berndt, M., Plautz, E.J., Dellinger, M.T., Stowe, A.M. (2020). Impaired meningeal lymphatic vessel development worsens stroke outcome. J. Cereb. Blood Flow Metab. 40, 263-275.

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