糖尿病是威胁人类健康的重大疾病。当前常用的治疗方法由于难以实现血糖的精准调控，导致多种并发症发生，严重影响患者的生活质量，甚至会危及生命。对于胰岛素依赖型糖尿病患者，胰岛移植可以使患者完全脱离胰岛素注射，实现疾病治愈，是未来糖尿病治疗的理想途径。然而，胰岛移植依赖的人胰岛组织供体极其稀缺，使该治疗策略难以被广泛应用。人多能干细胞具有无限增殖和分化为胰岛细胞的潜能，有望成为解决糖尿病治愈难题的新方案。临床常用的胰岛细胞移植策略是肝门静脉移植，移植后胰岛长期定植于肝脏内。2000年，加拿大阿尔伯塔大学Shapiro团队建立埃德蒙顿方案（Edmonton protocol），使接受胰岛移植的1型糖尿病患者，完全脱离外源胰岛素注射，血糖恢复至正常水平，实现了疾病的治愈。但肝脏门静脉内移植存在较高的出血和凝血风险；更严重的是，胰岛移植早期会发生即刻炎性反应，导致胰岛细胞大量死亡。同时，移植后的胰岛弥散分布于肝脏中，难以追踪观察，且不能被移除。这些安全性和有效性方面的问题使胰岛移植迫切需要一种更理想的移植方案。2023年1月9日，北京大学邓宏魁研究组、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究组合作在Nature Metabolism发表题为Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets的研究论文。该研究开发了一个全新的胰岛移植策略，有效支持人多能干细胞分化的胰岛细胞在体内存活、功能成熟以及功能长期维持。相较于传统的胰岛移植策略，该方案创伤小、操作简便、移植物易于长期追踪观察；更重要的是，多能干细胞分化的胰岛细胞使用该方案移植到体内，细胞功能显著优于临床常用的移植方案。开发细胞存活率高、安全性好、有利于人多能干细胞分化的胰岛细胞功能成熟和长期维持的移植方案，是人多能干细胞分化的胰岛临床转化迫切需要解决的科学问题。本研究中，研究者建立了一个全新的移植策略：腹直肌前鞘下移植。相较于门静脉内移植，腹直肌前鞘下移植优势明显。首先，手术方案安全、易行，在B超引导下即可完成移植，移植过程无出血和凝血风险。其次，移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空间，通过影像学手段可以对移植物进行监测和控制（图1）。相较于其它腹腔外移植方案（皮下移植和肌肉内移植），腹直肌鞘下移植能够有效的支持人多能干细胞分化胰岛细胞的早期细胞存活和长期功能维持。图1 人多能干细胞分化的胰岛细胞腹直肌前鞘下移植示意图。研究者将hCiPSC-islets输注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了显著改善。从移植后第6周开始，空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小时血糖下降至10mM以下。移植后12周，糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降44%，到达健康猴水平；同时，外源胰岛素输注量下降43%。研究人员还证实，hCiPSC-islets移植后，内源胰岛素分泌水平大幅提升，且能够响应血糖浓度变化；与肝脏门静脉移植相比，新移植方案胰岛素标志物（C肽）分泌水平提升5倍以上，其中一只糖尿病猴C肽分泌水平达到了健康人的水平。这个结果表明，未来在人多能干细胞分化胰岛细胞临床移植中，接受腹直肌鞘下移植有望使糖尿病患者完全脱离胰岛素注射，实现1型糖尿病的治愈。综上所述，该研究证明腹直肌前鞘下移植是一种适于人多能干细胞分化胰岛的移植的全新移植策略。其操作方法简单，移植相关不良反应少，移植后多能干细胞分化胰岛细胞高效存活、在体内逐渐获得成熟功能并长期稳定地维持其生理功能。这些优点使腹直肌鞘下移植成为未来人多能干细胞用于临床糖尿病治疗理想的移植策略。这个移植策略也可能被广泛用于其它多种类型的细胞的移植。同期Nature Metabolism“研究简报（Research briefing）”对研究成果进行了评价：“这项研究成果令人兴奋。首先，该研究为胰岛细胞移植提供了一个全新的部位，此部位便于移植且细胞容量大。其次，移植的胰岛细胞在该部位存活和功能很好。此外，从临床转化的角度来看，研究在非人类灵长类模型上实施，意义重大”。论文审稿专家之一，糖尿病研究领域的国际著名专家Gordon Weir教授对本项研究予以高度评价：“该研究有力地证明了腹直肌前鞘下作为诱导多能干细胞（iPS）分化的胰岛细胞的移植场所的潜在价值。这个移植位点可能扩展应用到任何来源的细胞移植。在该部位的移植组织的存活率和功能令人印象深刻。”值得一提的是，早在2005年，邓宏魁研究组率先采用模拟胰腺体内发育分步定向诱导分化的策略，应用Activin A诱导小鼠多能干细胞分化成内胚层细胞，然后用视黄酸（Retinoic acid, RA）诱导细胞向胰腺命运特化，最后加入促进胰腺β细胞分化的因子，在体外分步诱导小鼠多能干细胞分化成为胰腺β细胞（Shi et al., Stem Cells, 2005）。该方法随后被德国Wobus研究组进一步证实（Rolletschek et al., Diabetologia, 2006），Activin A和RA随后被广泛地用于诱导多能干细胞向胰腺β细胞定向分化的研究中。2006年美国Novocell公司（现更名为ViaCyte公司）采用了邓宏魁研究组报道的Actinvin A和RA，并进一步加上其他诱导因子分步处理，将人多能干细胞诱导成胰岛素分泌细胞（D'Amour et al., Nat Biotechnol, 2006）。紧接着在2007年北京大学邓宏魁实验室也在已有的工作基础之上建立了分步法诱导人多能干细胞定向分化为胰腺β细胞的技术方案，并首次获得了能够改善小鼠糖尿病症状的人多能干细胞来源的胰腺β细胞（Jiang et al., Cell Res, 2007）。继人iPS细胞成功建系之后，张毅研究组以及邓宏魁研究组报道了人iPS细胞向胰腺β细胞的定向分化（Tateishi et al., J Biol Chem, 2008; Zhang et al., Cell Res, 2009）；哈佛大学Douglas A. Melton研究组制备了糖尿病人特异性的iPS细胞，并将其诱导为胰腺β细胞（Maehr et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009）。这些研究进展为利用人多能干细胞治疗糖尿病奠定了早期的研究基础。北京大学邓宏魁教授、杜媛媛博士、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠教授为论文共同通讯作者。梁振博士、孙东博士和鲁帅尧博士为本论文的共同第一作者。娄晋宁教授，桂林大学附属医院眭维国教授、罗志峰教授，天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森教授，对本文作出重要贡献。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s42255-022-00713-7
制版人：十一
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。